202224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 202 224 B 12 Kísérleti eredmények Kísérleti Pforfilakdkus hatás (ED50) vegyület (mg/kg) A 0,5 C 0,5 (1) > 100 2. teszt Anti-SRS-A aktivitás Hasnyálmirigy exudátum-sejteket gyűjtöttünk össze glikogénnel injekciózott SD patkányokból és a sejtszuszpcnzió töménységét 1 x 107 db sjt/ml-re állítottuk be Tyrode-oldat segítségével. A sejtszuszpenzió 1 ml-ét 10 p.g/ml indometacinnal és a kísérleti vegyület minden egyes töménység-variációjával 10 percig inkubáltuk, majd további 10 percig 1 fig/ml A23187 jelű Ca*+-ionofórral inkubáltuk. A felülúszót összegyűjtöUük és centrifugáltuk, és az SRS-A (slow-reacting substance of anaphylaxis: az anafilaxis lassan reagáló anyaga) aktivitását oly módon határoztuk meg, hogy az izolált tengerimalac csípóbél összehúzódó képességét mepiramin, atropin és metizergid jelenlétében mértük. Az eredményeket úgy fejeztük ki, hogy az alábbi táblázatban megadott értékek azt az 50%-os gátló koncentrációt mutatják, amelyben a kísérleti vegyületck az SRS-A szintézisét vagy a hasnyálmirigy exudátumának sejtjeiből történő kibocsátását felerészben megakadályozzák. Kísérleti eredmények Kísérleti Gátló koncentráció vegyület IC50 (pg/ml) B 0,91 C 0,68 D 0,6 E _ 0,23 F 0,65 (2) 50 Az alább következő előállítások és példák azt a célt szolgálják, hogy találmányunkat még részletesebben illusztrálhassuk. 1. előállítás 7,88 g 4-(3-indolil)-piperidin, 10,0 g N-(2-bróm-etil)-ftálimid és 3,64 g nátrium-hidrogén-karbonát elegyét 93 ml száraz N,N-dimetil-formamidban 68-74 °C hőmérsékleten 4 órán keresztül hevítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 1000 ml jég/víz elegyre öntjük. A kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük és metanollal mossuk. Ily módon 5,53 g l-(2-ftálimido-etil)-4-(3-indolil)-piperidint kapunk. NMR (DMSO-dí) delta: 1,3-3,4 (11H, m), 3,77 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,8-7,8 (5H, m), 7,89 (4H, m), 10,73 (1H, s). Tömegspektrum: 373 (M*), 213. 2. előállítás 7,47 g 4-(3-indolil)-piperidin, 10,0 g N-(3-brőm-propil)-ftálimid és 3,45 g nátrium-hidrogén-karbonát keverékét 88 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban 70 *C hőmérsékleten 2 órán át hevítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 880 ml vízbe öntjük és kloroform és metanol 10 : 1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal átmossuk és magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a bepárlási maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá; az oszlop anyag (290 g) szilikagél és az eluciót 20 : 1 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, s így 5,83 g l-(3-ftálimido-propil)-4-(3-indolil)-piperidint kapunk halványsárga kristályok alakjában. Infravörös spektrum (nujol): 3360,1770,1704,1040, 735,712 cm1. NMR (DMSO-ds), delta: 1,0-3,1 (13H, m), 3,67 (2H, t, J = 6,0Hz), 6,8-7,6 (5H, m), 7,6-8,0 (4H, m), 10,63 (lH,s). 3. előállítás Az l-(4-ftálimido-butil)-4-(3-indoIil)-piperidint a 2. előállításban leírtakhoz hasonlóan állítottuk elő. Infravörös spektrum (nujol): 3400-3300 (széles), 1700 1700 (széles) cm-1. 4. előállítás 6,3 g l-(2-ftálimido-etil)-4-(3-indolil)-piperidin és 2,2 g hidrazin-monohidrát keverékét 250 ml etanolban 70 percen keresztül visszafolyató hűlő mellett forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet leszűijük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradt anyagot 300 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósával 3,74 g l-(2-amino-etil)-4-(3-indolil)-piperidint kapunk. Infravörös spektrum (nujol): 3350,1596,953,733 cm1. NMR (CDC13), delta: 1,5-3,4 (15H, m), 6,8-7,8 (5H, m), 8,5 (1H, brs). Tömegspektrum: 243 (M+), 213. 5. előállítás Az alábbi vegyületeket a 4. előállításban leírtakhoz hasonlóan nyertük. (1) l-(3-Amino-propil)-4-(3-indolil)-piperidin Infravörös spektrum (nujol): 3360,3150,1377, 1225 cm'1. NMR (DMSO-d^), delta: 1,3-3,2 (17H, m), 6,7-7,7 (5H, m), 10,67 (1H, s). (2) 1 -(4-Amino-butil)-4-(3-indolil)-piperidin Infravörös spektrum (nujol): 3390,3150,1110,897, 736 cm1. NMR (DMSO-d«), delta: 1,0-3,2 (19H, m), 6,7-7,6 (5H, m), 10,67 (1H, s). 6. előállítás 5 g 4-hidroxi-3,5-dimetil-benzaldehid, 6,9 ml N.N-diizopropil-etil-amin, 4,26 ml (2-metoxi-etoxi)-metil-klorid és 65 ml 1,2-diklór-etán elegyét 5 órán keresztül visszafolyató hűtés mellett forraljuk, A reakcióelegyet vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárít5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
