202224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 202 224 B 10 B eljárás 1. lépés A (IX) általános képletű vegyületekct, illetve sóikat valamely (VII) általános képletű vegyületnek vagy sójának egy (VIII) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával állíthatjuk eló. A (VII) és (IX) általános képletű vegyületek megfelelő sóiként utalunk azokra, amelyeket a (III) általános képletű vegyületekre példaként megadtunk. Ez a reakció az úgynevezett Wittig-reakció és a reakció módját és körülményeit illetően a közönséges Wittig-reakciónál alkalmazott körülményekre és reakció kiviteli módokra utalhatunk. 2. lépés A (Illa) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (EX) általános képletű vegyületet vagy annak sóját eliminációs reakciónak vetjük alá, a karboxil védőcsoport eltávolítására. Ezt az eliminációs reakciót a szokásos módon végezhetjük és a reakciótípus (például hidrolízis, redukció stb.) és a reakció körülmények (például sav, bázis, katalizátor, oldószer, rcakcióhőmérséklet stb.) vonatkozásában a karboxil védőcsoport eltávolítására szokásosan alkalmazott eliminációs reakció megfelelő körülményeire utalhatunk. A fenti eljárásokban kapott vegyületeket közönséges eljárások segítségével különíthetjük el és tisztíthatjuk; így elporítás, átkristályosítás, oszlopkromatográfia, újrakicsapás és hasonlók segítségével. Megjegyzendő, hogy a molekulában előforduló aszimmetriás szénatom(ok) és/vagy szén-szén kettős kötés (Z-izomer és E-izomer) következtében az (I) általános képletű célvegyületek mindegyike és a kiindulási vegyületek is egy vagy több sztereoizomert tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű új indolil-piperidin vegyületek és gyógyászatilag megfelelő sóik antiallergiás aktivitással rendelkeznek, és felhasználhatók allergiás megbetegedések terápiás kezelésére vagy megelőzésére. Ezen allergiás betegségek közül megemlítjük az allergiás asztmát, az allergiás rhinitist, az allergiás kötőhártyagyulladást, a krónikus csalánkiütést és hasonló betegségeket. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag megfelelő sóikat a szokásos szilárd, félszilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmények alakjában használhatjuk, mely gyógyszerkészítmények az orális, parenterális vagy külsőleges alkalmazásra való készítményekhez megfelelő, közönséges szerves vagy szervetlen hordozó- és töltőanyagokkal való öszszekeverés útján készíthetők el. A hatóanyagokat a hagyományos, nem toxikus, gyógyászatilag megfelelő segédanyagokkal keverhetjük úgy, hogy ezáltal például tablettákat, pelleteket, kapszulákat, kúpokat, oldatokat, emulziókat vagy szuszpenziókat vagy bármely más, felhasználásra alkalmas gyógyszer kikészítési formát nyerjünk. A felhasználható hordozóanyagok nem korlátozódnak egyetlen meghatározott hordozóanyag-fajtára sem. Ennélfogva a hagyományosan alkalmazott hordozók, így a víz, glükóz, laktóz, gumiarábikum, zselatin, mannitol, keményítőpaszta, magnézium-triszilikát, talkum, kukoricakeményítő, keratin, kolloidális szilikagél, burgonyakeményítő, karbamid és más hordozóanyagok a szilárd, félig szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú készítmények gyártásánál megfelelőképpen alkalmazhatók. További adalékként szolgálhatnak segédanyagok, stabilizátorok, sűrítő-töltő anyagok, színező anyagok és különféle aromák. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek dózisa, illetve terápiásán hatékony mennyisége az egyes páciensek korától és individuális tüneteitől függően változhat Általában a hatóanyagokat a betegség kezelésére mintegy 0,1-100 mg/testtömegkg, előnyösen 0,1-10 mg/testtömegkg napi dózisban alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületek hasznosságának illusztrálására az (I) általános képletű vegyületek néhány reprezentánsának a farmakológiai vizsgálati eredményeit mutatjuk be az alábbiakban. A vegyület: l-[4-(5-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)--(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-butil]-4 - (3 - indol il)-piperidin B vegyület: l-[2-{5-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin C vegyület: l-[2-(5-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadicnoil-amino}-etil]-4-(3-indolil-piperidin D vegyület: l-[2-{5-(4-acetoxi-3-metoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino} -etil]-4-(3-indolil)-pipcridin E vegyület: l-[2-{4-(4-acetoxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino} -etil]-4-(3-indolil)-piperidin F vegyület: l-[2-(5-(3,5-diklór-4-hidroxi-fenil)--(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino)-etil]-3-(3-indolil)-piperidin. Összehasonlító vegyületek: (1) vegyület: l-[2-{5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)--(2E,4E)-2,4-pentadienoil}-amino-etil]-4-benzhidroxi- -piperidin (2) vegyület: N-[2-(4-(3-indolil)-pipcridino}-etil]-bcnzimidazolon. /. teszt Tengerimalacoknál kiváltott anafilaktikus asztmát antagonizáló hatás 305-400 g tömegű Hartley-törzsbeli, hím tengerimalacokat használtunk a vizsgálathoz. Ezeket az állatokat egyenként 0,5 ml tojásfehérje-albumin nyúlból származó antiszérumának (PC A antitest titer: 4000) intravénás beinjekciózásával érzékenyítettük. 24 óra múlva az állatokat egyenként elkülönítve 5,3 literes műanyag kamrákra helyeztük el. Közönséges kereskedelmi permetezővel 5%-os tojásfehéije-albumin-oldatot permeteztünk be aeroszol formájában, minden egyes kamrába 0,16 ml/perc sebességgel, 2 percen át. 30 perccel a tojásfehérje-albumin-oldat bepermetezését megelőzően a kísérleti vegyületet változó töménységben orálisan adtuk be az állatoknak. Minden egyes azonos adagot kapott csoport 5 állatból állt. A vegyületeknek az anafilaxiás reakciót megelőző hatását az EDS0 értékkel fejeztük ki, melyeket azon tengerimalacok száma alapján határoztunk meg, amelyek nem kevesebb, mint 2 órán keresztül túlélték az antigén bepermetezését a kísérleti vegyület adott alkalmazási koncentrációja mellett. Az így kapott értékeket a következő táblázatban tüntetjük fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
