202224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 202 224 B 8 A reakcióhőmérséklet a redukció esetében sem kritikus és a reakciót általában emelt vagy csökkentett hőmérsékleten egyaránt végezhetjük. ii. eljárás Az (Ic) általános képletű célvegyületckct, illetve sóikat valamely (Ib) általános képletű vegyületnek vagy sójának valamilyen acilezőszerrel történő reagáltatása útján állíthatjuk elő. Alkalmas acilezőszerek a megfelelő karbonsav-származékok. A reakciót rendszerint valamilyen közönséges oldószerben, így diklór-metánban, kloroformban, benzolban, toluolban, piridinben, dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonban, acetonitrilben, etil-acetátban, N,N-dimetil-formamidban vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezzük, amely a reakciót magát hátrányosan nem befolyásolja. Abban az esetben, ha az acilező szer folyékony halmazállapotú, nemcsak reakciópartnerként, hanem oldószerként is szolgálhat Amennyiben acilező szerként a karbonsav-vegyülcteket szabad vagy só formájában használjuk, előnyös, ha a reakciót valamilyen szokásosan alkalmazott kondenzálószer, így N,N-diciklohexil-karbodiimid, vagy hasonló ágens jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklet értéke nem kritikus, és a reakciót egyaránt végezhetjük hűtés vagy hevítés mellett, illetve szobahőmérsékleten. A reakciót célszerűen valamilyen szervetlen bázis, például valamely alkálifémhidroxid, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy valamilyen alkálifémkarbonát vagy -hidrogénkarbonát, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük. Éppúgy előnyös, ha a reakciót valamely szerves bázis, például valamilyen tercier amin, így trietil-amin, piridin, N-metil-morfolin, vagy N,N-dimctil-anilin jelenlétében hajtjuk végre. A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek közül némelyik új vegyület, s ezeket a (B) és (C) reakcióvázlaton bemutatott eljárások segítségével állíthatjuk elő, ahol a képletekben R3 jelentése védett aminocsoport, R4 jelentése védett karboxilcsoport, B’ jelentése 1-5 szénatomos alkilén- vagy 2-5 szénatomos alkeniléncsoport, vagy kötés, X jelentése távozó csoport, R1 és A mindegyikének jelentése a korábban definiáltakkal megegyező. „Védett amino” csoportok lehetnek a különféle acilamino-csoportok, így a helyettesített vagy helyettesítetlen rövidszénláncú alkanoil-amino-csoportok (például formil-amino-, acetil-amino-, propionil-amin-, trifluor-acetil-amino-csoport stb.), ftaloil-imino-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-amino-csoportok (például terc-butoxi-karbonil-amino-, terc-amil-oxi-karbonil-amino-csoport, stb.), helyettesített vagy helyettesítetlcn aralkil-oxi-karbonil-amino-csoportok (például benzil-oxi-karbonil-amino-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-csoport stb.), helyettesített vagy helyettesítetlen aril-szulfonil-amino-csoportok (például benzol-szulfonil-amino-, tozil-amino-csoport stb.), nitro-fenil-szulfenil-amino-csoport vagy hasonlók, aralkil-amino-csoportok (például tritil-amino-, benzil-amino-csoport stb.), és hasonlók. „Védett karboxil” csoportokként számításba jöhetnek a közönséges védőcsoportokkal szubsztituált karboxilcsoportok, mint például a rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportok (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, tere-butoxi-karbonil-, pentil-oxi-karbonil-, neopentil-oxi-karbonil-, hexil-oxi-karbonil-csoport, stb.), kívánt esetben helyettesített aril-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportok, például mono- vagy di- vagy trifenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportok, amelyek nitrocsoporttal szubsztituáltak lehetnek (például benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, benzhidril-oxi-karbonil-, tritil-oxi-karbonil-csoport stb.), vagy hasonlók. „Távozó csoport” lehet egy savmaradék, mint például egy halogénatom (például klór-, bróm-, fluor- és jódatom), szulfonil-oxi-csoport (például mezil-oxi-, tozil-oxi-, fenil-szulfonil-oxi-csoport stb.), vagy hasonlók. A kiindulási vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük. A eljárás 1. lépés A (VI) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat valamely (IV) általános képletű vegyületnek vagy sójának egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával történő reagáltatásával állíthatjuk elő. A (IV), (V), (VI) általános képletű vegyületek megfelelő sóiként azokra a savaddíciós sókra utalunk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületeknél példaként megadtunk. A reakciót rendszerint valamilyen közönséges oldószerben végezzük. A reakcióközeg így lehet víz, valamilyen alkohol (például metanol, etanol, izopropilalkohol stb.), dioxán, tetrahidrofurán, N,N-dimetil-formamid, diklór-metán, kloroform, széntetraklorid vagy bármely más közönséges oldószer, amely a reakciót hátrányosan nem befolyásolja, illetve ezek elegye. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés, illetve hevítés mellett végezzük, mindazonáltal a reakcióhőmérséklet értéke nem kritikus. Végezhetjük a reakciót valamely szervetlen bázis, például alkálifém-hidroxid, így nátrium-hidroxid, vagy kálium-hidroxid, vagy valamilyen alkálifém-karbonát vagy -hidrogénkarbonát, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében, vagy valamilyen szerves bázis, így például egy tercier-amin, mint trietil-amin, piridin vagy N,N-dimetil-anilin jelenlétében. A reakciót végrehajthatjuk valamilyen alkálifém-halogenid, így nátrium-jodid vagy kálium-jodid jelenlétében is. 2. lépés A (II) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet, illetve annak sóját az amino-védőcsoport eltávolítására eliminációs reakciónak vetjük alá. Az említett eliminációs reakciót a szokásos módon végezzük és a reakciómód (például hidrolízis, redukció stb.) és a reakciókörülmények (például sav, bázis, katalizátor, oldószer, reakcióhőmérséklet stb.) ebben a reakcióban az amino-védőcsoportok eliminációjára közönségesen alkalmazott reakciókörülményeknek felelnek meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
