202224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
földfémekkel (például kalciummal, magnéziummal stb.) képezett sók, az ammóniumsók, valamely szerves bázissal alkotott sók (például trimetil-aminsók, trietil-aminsók, piridinsók, pikolinsók, diciklohexil-aminsók, N,N’-dibenzil-etiléndiamin-sók) és hasonlók jöhetnek számításba. A reakciót rendszerint valamilyen közönséges oldószerben, így vízben, valamilyen alkoholblan (például metanolban, etanolban stb.), acetonban, dioxánban, acetonitrilblen, kloroformban, diklór-metánban, diklór-etilénben, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, N,N-dimetil-formamidban, piridinben, vagy bármely más, a reakciót előnytelenül nem befolyásoló szerves oldószerben végezzük. E közönséges oldószerek alkalmazhatók a vízzel alkotott elegyeik formájában is. A reakció során, amikor a (III) általános képletű vegyületet szabad sav vagy só formájában alkalmazzuk, a kémiai reakciót előnyösen végezhetjük valamely közönségesen használt kondenzálószer, így N,N-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4-dictil-amino-ciklohcxil)-karbodiimid, N,N’-dielil-karbodiimid, NJ'l’-diizopropil-karbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid, N,N’-karbonil-bisz(2-metil-imida/ol), pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin, difenil-ketén-N-ciklohcxil-imin, etoxi-acctilén, 1-alkoxi-l-klór-etilén, trialkil-foszfit, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszfor-oxi-klorid (foszforil-klorid), foszfor-triklorid, difenil-foszforil-azid, difenil-foszfin-klorid, tionil-klorid, oxalil-klorid, halogénezett hangyasav rövidszénláncú alkilésztere (például etil-klórformiát, izopropil-klórformiát stb.), Irifcnil-foszfin, 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazóliumsó, 2-etil-5-(m-szulfo-fcnil)-izoxazólium-hidroxid intramolekuláris só, l-(p-klór-bcnzolszulfonil-oxi)-6-klór-lH-bcnzo-triazol vagy az ún. Vilsmeier-reagens - amelyet N,N-dimetil-formamid és tionil-klorid vagy foszgén vagy triklór-metil-klórformiát vagy foszfor-oxi-klorid reagáltatásával állítanak elő - és hasonlók jelenlétében. A reakciót valamilyen szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében is elvégezhetjük; ilyenekként számításba jöhetnek alkálifém-hidrogén-karbonátok, rövidszcnláncú alkilcsoportokat tartalmazó trialkil-aminok, piridin, N-(rövidszénláncú)-alkil-morfolin, NJsf-di(rövidszénláncú)-alkil-benzil-amin, és hasonlók. A reakcióhőmérséklet értéke nem kritikus, és a reakciót általában a szokásos módon végezhetjük a reakcióelegy hűtése vagy melegítése közben. i. i. eljárás Az (Ib) általános képletű vegyülcteket, illetve sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (la) általános képletű vegyületből vagy annak sójából eliminációs reakcióban az (1^4 alkoxi)-(l-4 alkoxi)-(l^l alkoxi)-csoportot eltávolítjuk. Ezt a reakciót a hagyományos módszerekkel összhangban hidrolízisként végezzük el. A hidrolízis előnyösen kivitelezhető valamilyen bázis jelenlétében vagy valamely sav - Lewis-savakat is beleértve - jelenlétében. A bázisként alkalmazható vegyületek felölelik mind a szervetlen, mind a szerves bázisokat, így az alkálifémeket (például nátrium, kálium, stb.), az alkáliföldfémeket (például magnézium, kalcium, stb.), ezek hidroxidjait, karbonátjait vagy bikarbonátjait, a trialkil-aminokat (például trimetil-amin, trietil-amin, stb.), a piko-5 HU lint, az 1,5-diazabiciklo [4.3.0] non-5-ént,az 1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktánt, az 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undcc-7-ént, vagy hasonlókat. Alkalmas savként számításba jöhetnek szerves savak (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, metán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav stb.), valamint szervetlen savak (például sósav, brómhidrogénsav, kénsav, továbbá sósavgáz, HBr, HF gáz stb.). A Lewis-savak, mint például a trihalogén-ecetsavszármazékok (például triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav stb.) vagy hasonlók felhasználásával végrehajtott eliminációs reakciót előnyösen végezhetjük kationcsapdaként szolgáló anyagok (például anizol, fenol stb.) jelenlétében. A reakciót általában valamilyen oldószerben végezzük, amely lehet víz, valamilyen alkohol (például metanol, etanol stb.), diklór-mclán, kloroform, szénletraklorid, tetrahidrofurán, az említett oldószerek elegyei, továbbá bármely olyan oldószerrel képezett elegyük, amely a reakció lefolyására káros befolyással nincsen. Valamely folyékony bázis vagy sav szintén használható oldószerként. A reakció hőmérséklete nem kritikus a reakció szempontjából, és így az utóbbi rendszerint hűtés vagy melegítés alkalmazásával egyaránt végezhetjük. Az (Ib) általános képletű vegyületek előállíthatok különböző hidroxilvédőcsoporlok redukciós úton történő lehasításával (ezen eljárás nem tartozik a találmány oltalmi körébe). A redukciós eljárás magába foglalhatja mind a kémiai redukciót, mind annak katalizált formáját. A kémiai redukciós eljárásban megfelelőképpen felhasználható redukálószerck lehelnek fémek (például ón, cink, vas stb.) kombinációi, vagy fcmvegyületeknck (például króm-klorid, króm-acetát stb.), és valamilyen szerves vagy szervetlen savnak (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szul* fonsav, sósav, brómhidrogénsav stb.) a kombinációi. A katalitikus redukcióban alkalmazható katalizátorok az c célra hagyományosan felhasznált anyagok köréből kerülnek ki; így például platinakatalizátorok (például platinalcmez, platinaszivacs, platinakorom, kolloidális platina, platina-oxid, platinahuzal stb.), palládium-katalizátorok (például palládiumszivacs, palládiumfekete, palládium-oxid, szénre felvitt palládium-kolloidális palládium, bárium-szulfátra felvitt palládium, bárium-karbonát hordozóra felvitt palládium stb.), nikkclkatalizátorok (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkcl stb.), kobaltkatalizátorok (például redukált kobalt, Rancy-kobalt stb.), vaskatalizátorok (például redukált vas, Raney-vas stb.), rézkatalizátorok (például redukált réz, Rancy-réz és Ullman-réz stb.), és hasonlók. A redukciót szokás szerint valamilyen közönséges oldószerben hajtjuk végre, amely a reakció kimenetelét nem befolyásolja kedvezőtlenül. Ilyen oldószer lehet például a víz, metanol, etanol, propanol, Njvf-dimctil-formamid vagy ezek elegyei. Ezenkívül, amennyiben a kémiai redukció esetében az előzőekben említett savak közül olyanokat használunk fel, amelyek folyékony halmazállapotúnk, ezek maguk is szolgálhatnak oldószerként Továbbmenőleg, a katalitikus redukciónál felhasználandó alkalmas oldószer lehet a fent említett oldószer, de más közönséges oldószerek, így például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán stb., vagy ezek elegyei is. \ 224 B 6 202 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
