202224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 HU 202 224 B 26 s), 6,11 (1H, d, J = 15Hz), 6,6-7,7 (11H, m), 7,91 (1H, t-szerű), 9,0 (1H, széles), 10,7 (1H, s). Tömegspektrum (m/e): 445 (M*), 213 (alap). 8. példa 0,89 g l-[2-{5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino)-etil]-4-(3-indolil)-piperidin, 1,0 g vízmentes N-metil-morfolint és 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid elegyéhez 5-10 “C hőmérsékleten 0,26 g acetil-kloridot lassú ütemben hozzáadagolunk. 1 órán keresztül történő keverés után a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük és további 1 órán át keverjük. A kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd etanol és víz 7:3 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 0,22 g l-[2-{5-(4-acetoxi-3-metoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3- -indolil)-piperidint kapunk. Op.: 101-105 °C (8 : 2 térfogatarányú etanol-víz elegyéből átkristályosítva). Infravörös spektrum (nujol): 3440,3250,1760,1655, 1620,1560,1505 cm1. NMR (DMSO-dfi), delta: 1,5-2,4 (6H, m), 2,24 (3H, s), 2,6-3,5 (7H, m), 3,81 (3H, s), 6,20 (1H, d, J = 15Hz), 6,8-7,7 (11H, m), 8,04 (1H, m), 10,73 (1H, s). Tömegspektrum (m/e): 487 (M*), 213 (alap). Elemanalízis a C29H33N3O4.H2O képlet alapján: számított: C: 68,89, H:6,98, N:8,31%; talált: C: 68,91, H:6,95, N:8,32%. 9. példa Az l-[2-{5-(3-metoxi-4-propionil-oxi-fenil)-(2E, 4E)-2,4-pcntadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidint a 8. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő. Op.: 157-158 *C (etanolból átkristályosítva). Infravörös spektrum (nujol): 3430,3250,3060,1750, 1655,1620,1560, cm1. NMR (DMSO-d^), delta: 1,15 (3H, t, J = 8Hz), 1,5-2,4 (6H, m), 2,62 (2H, q, J = 8Hz), 2,4-3,2 (5H, m), 3,33 (2H, m), 3,82 (3H, s), 6,22 (1H, d, J = 15Hz), 6,8-7,7 (11H, m), 8,05 (1H, m), 10,75 (lH,s). Tömegspektrum (m/e): 501 (M+), 213 (alap). Elemanalízis a C30H35N3O4.H2O képlet alapján: számított: C: 69,34, H: 7,18, N:8,09%; talált: C: 69,14, H.7,09, N:8,06%. 10. példa 1 g l-[2-{5-(4-hidroxi-3,5-dimctoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-ctil]-4-(3-indolil)-piperidin és 10 ml piridin elegyéhez lassú ütemben 0,48 ml acetil-kloridot adagolunk, 5-10 "C hőmérsékleten. 1 óra elteltével a reakcióelegyet jeges vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 10: 1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Az előállítani kívánt vegyületet tartalmazó oldatrészeket egyesítjük és az egyesíteu oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 83 mg furmársav és 8 ml metanol clegyével kezeljük, és ezt csökkentett nyomáson betöményítve fehér kristályokat kapunk. A kristályokat etanolból átkristályosítjuk és ily módon 0,25 g l-[2-{5-(4-acetoxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-ctil]-4-(3-indolil)-piperidin-hidrogén-fumarátot kapunk. Op.: 202-209 'C. Infravörös spektrum (nujol): 3400,1750,1680,1615, 1595, 1565 cm1. NMR (DMSO-dé), delta: 1,6-2,15 (5H, m), 2,32 (3H, s), 2,2-3,6 (8H, m), 4,82 (6H, s), 6,22 (1H, d, J=14Hz), 6,64 (1H, s), 6,7-7,7 (10H, m), 8,29 (1H, m), 10,75 (1H, s). Tömegspektrum (m/e): 517 (M+), 213 (alap). Elcmanalízis a C3oH3jN3Oj,1/2 fumarát.3/2H20 képlet alapján: számított: C: 63,77, H:6,68, N:6,97%; talált: C: 63,57, H:6,44, N:6,95%. 11. példa Az 1 -[2- ((5-dimetoxi-4-propionil-oxi-fenil)-(2E, 4E)-2,4-pentadienoil-amino)-etil]-4-(3-indolil)-piperidin-1/2 fumarátot a 10. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő. Op.: 188-192 °C (etanolból átkristályosítva). Infravörös spektrum (nujol): 3400,1745,1680,1615, 1595,1565 cm1. NMR (DMSO-d6), delta: 1,13 (3H, t, J = 7Hz), 1,6-2,2 (3H, m), 2,2-3,7 (12H, m), 3,81 (6H, s), 6,21 (1H, d, J = 15Hz), 6,62 (1H, s), 6,8-7,6 (10H, m), 8,3 (1H, m), 10,78 (1H, s). Tömegspektrum (m/e): 531 (M*), 213 (alap). Elemanalízis a C3iH37N305.l/2 fumarát.3/2H20 képlet alapján: számított: C: 64,27, H: 6,86, N:6,81%; talált: C: 64,17, H: 6,78, N:6,78%. 12. példa 1,19 g l-[2-{5-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E, 4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin, 1,74 ml trietil-amin és 12 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid elegyéhez 0-5 "C közötti hőmérsékleten 0,33 g klórhangyasav-etil-észtcr és 0,5 ml diklór-metán keverékét lassú ütemben hozzáadagoljuk. Az előzőekhez hasonló munkamódszerrel 0,74 g l-[2-{5-(4-etoxi-karbonil-oxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino} -etil]-4-(3-indolil)-piperidint kapunk. Op.: 90-98 °C (8 :2 térfogatarányú etanol-víz elegyből átlcristályosítva). Infravörös spektrum (nujol): 3360,3300,1750,1640, 1590,1130,1000,735 cm1. NMR (DMSO-d*), delta: 1,28 (3H, t, J = 8Hz), 1,5-3,6 (13H, m), 3,81 (6H, s), 4,23 (2H, q, J = 8Hz), 6,21 (1H, d, J = 15Hz), 6,8-7,7 (10H, m), 8,05 (1H, m), 10,71 (1H, s). Tömegspektrum (m/e): 547 (M*), 228,213 (alap). Elcmanalízis a C31H37N306.2,5H20 képlet alapján: számított: C: 62,82, H:7,14, N: 7,09%; talált: C: 62,74, H: 6,93, N:7,05%. 13. példa Az alábbi vegyületeket a 12. példa eljárásához hasonló módszerrel állítottuk elő. (1) l-[4-{5-(4-Etoxi-karbonil-oxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino)-butil]-4-(3-indolil)-piperidin Op.: 90-98 °C (8 :2 térfogatarányú etanol-víz elegyből átlcristályosítva). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
