202224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

27

HU 202 224 B

28

Infravörös spektrum (nujol): 3380,3250,1750,1655, 1620,1595,1555,1130,1050,

1000,735 cm1.

NMR (DMSO-dí), delta: 1,27 (3H, t, J = 8Hz), 1,4-3,7 (17H, m), 3,72 (6H, s), 4,23 (2H, q, J = 8Hz),

6,20 (1H, d, J = 15Hz), 6,8-7,75 (10H, m), 8,10 (1H, m), 10,76 (1H, s).

Tömegspektrum (m/e): 575 (NT), 531,503,285,233, 213 (alap).

Elemanalízis a C33HhN306.3/2 etanol képlet alapján: számított: C: 67,01, H:7,81, N:6,52%;

talált: C: 66,39, H:7,74, N:6,52%.

(2) l-f4-{5-(3,5-Dimetoxi-4-propionil-oxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-butil]-4-(3-indolil)-piperidin-hidroklorid

Op.: 215-220 'C (acetonitrilböl átkristályosítva). Infravörös spektrum (nujol): 3250,2650,2500,1760, 1650,1595,1130,1010,850,

750 cm1.

NMR (CDCI3), delta: 1,29 (3H, t, J = 8Hz), 2,65 (2H, q, J = 8Hz), 1,5-3,7 (17H, m), 3,80 (6H, s), 6,35 (1H, d, J = 15Hz), 6,6-7,7 (10H, m), 7,9 (1H, m),

9,05 (1H, m), 11,3 (1H, m).

Tömegspektrum (m/e): 559 (M+), 503,233,213 (alap).

(3) l-[2-[5-{3,4-bisz(Etoxi-karbonil-oxi)-fenil}-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-ctil]-4-(3-indolil)-piperidin

Op.: 135-137 *C (víz/etanol elegyéből átkristályosítva). Infravörös spektrum (nuiol): 3500,3350.1775,1650,

1620,1000 cm1.

NMR (DMSO-iW,delta: l,30(6H,t,J = 8Hz), 1,3-3,5 (13H, m), 4,30 (4H, q, J = 8Hz), 6,25 (1H, d, J = 15Hz), 6,6-7,7 (11H, m), 8,08 (1H, m), 10,73 (lH,s).

Tömegspektrum (m/e): 529 (M+)-46), 457,285 (alap), 213.

14. példa

2,0 g l-[2-{5-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E, 4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin 2,9 ml trictil-amin és 20 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid elegyéhez 0-5 °C közötti hőmérsékleten 0,5 g acetil-klorid 1,0 ml diklór-metánnal készített oldatát lassú ütemben hozzáadjuk. 1 óra elteltével a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük és további 1 órán keresztül keverjük. A kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szobahőmérsékleten, levegőn megszárítjuk. A csapadékot ezután szilikagél oszlopon (60 g) kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyél alkalmazva. A célvegyülctet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, és ily módon 1,35 g l-[2-{5-(4-acetoxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-etil] -4-(3 -indolil)-piperidint kapunk, halványsárga kristályok alakjában.

Op.: 169-172 *C.

Infravörös spektrum (nujol): 3380,3320,1755,1650, 1620, 1595,990,745 cm1.

NMR (CDC13), delta: 1,5-3,6 (13H, m), 2,32 (3H, s), 3,82 (6H, s), 6,0 (1H, d, J = 15Hz), 6,34 (1H, m),

6,7-7,7 (10H, m), 8,32 (1H, m).

Tömegspektrum (m/e): 517 (M*), 213 (alap). Elemanalízis a C3oH35N305 képlet alapján:

számított: C: 69,61, H:6,82, N:8,12%;

talált: C: 69,35, H:6,82, N:8,02%.

15. példa

1,35 g 5-[3,5-dimetoxi-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi)-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadiénsav és 1,17 ml trietil-amin elegyében 8 ml vízmentes NJN-dimetil-formamidban keverés közben, lassú ütemben 0,97 g difenil-foszfin-kloridot adagolunk, inertgáz atmoszférában, -10' és -15 *C közötti hőmérsékleten. 1 órás keverés után 8 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban feloldott 0,97 g l-(2-amino-etil)-4-(3-indolil)-piperidint adagolunk lassan a reakcióelegybe változatlan hőmérsékleten. Ugyanezen a hőmérsékleten végzett 40 perces keverés után a reakcióelegyet 160 ml jég-víz elegyre öntjük és etil-acetáttal extrakciót végzünk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és ily módon 1,97 g l-[2-[5-]3,5-dimetoxi-4-{(2- -metoxi-etoxi)-metoxi} -fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-aminol-etil]-4-(3-indolil)-piperidint kapunk szirup formájában.

Infravörös spektrum (nujol): 3300,1650,1610,1580,

1125,990,960,845,745 cm1.

16. példa

2,65 g cilromsav-hidrát 50 ml víz-etanol (4 : 6 tí/tf) elegyével készített, meleg oldatához 6,0 g l-[2-{5-(4- -hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidint adunk, majd ehhez még további 50 ml víz-etanol (4 : 6 tf/tf) elegyet adagolunk. A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keveijük, és a keletkezett csapadékot kiszűrjük. A maradékot víz-etanol eleggyel mossuk, és szárítás után 7,2 g l-[2-(5-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E, 4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin-citrátot kapunk.

Op.: 140-142 *C.

IR-spektrum (nujol): 3600,3370,3300,1745,1645 cm1. NMR-spektrum (DMSO-d«, delta): 1,78-2,10 (4H, m),

2,8-3,2 (5H, m), 3,33-3,62 (4H, m), 3,80 (6H, s), 6,11 (1H, d, J = 14,8Hz), 6,8-7,25 (6H, m), 7,36 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,5Hz), 8,35 (1H, br), 10,86 (lH.brs).

17. példa

7,0 g l-[2-{5-(4-Hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E, 4E)-2,4-pentadienoil-amino)-etiI]-4-(3-indolil)-piperidin, 1,708 g fumársav és 200 ml metanol elegyét viszszafolyatás közben forraljuk. A szilárd anyag teljes feloldódása után az elegyet szüljük, és a szűrletet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, 10 ml metanollal mossuk, és szárítás után 7,58 g l-[2-{5-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin-fumaratot kapunk.

Op.: 138-140 *C.

IR-spektrum (nujol): 3400-3150,1700,1645 cm'1. NMR-spektrum (DMSO-dj, delta): 1,75-2,1 (4H, m),

2,5-3,0 (5H, m), 3,15-3,5 (4H, m), 3,80 (6H, s), 6,09 (1H, d, J = 14,8Hz), 6,60 (2H, s), 6,77-7,15 (8H, m), 7,33 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,4Hz), 8,38 (1H, t), 10,82 (1H, br s).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

15