202224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 202 224 B 22 Tömegspektrum (m/e): 529 (MM6), 457,285 (alap), 213. 3. példa 0,5 g l-[2-[5-[3,5-di-terc-Butil-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi)-fenil]-(2E,4E)-2,4-pcntadienoil-amino]-etil]-4-(3-indolil)-piperidim 5 ml metanolban feloldunk és az oldathoz 18-25 °C hőmérsékleten 0,26 ml metánszulfonsavat hozzácsepegtetünk. 2 óra elteltével a reakcióelegy pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 7,5-re álhtjuk be, majd az elegyet 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A kivált csapadékot öszszegyűjtjük és vízzel mossuk. A kimosott csapadékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, az elúcióhoz kloroform és metanol 20 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 1,4-dioxánból átkristályosítjuk; ily módon 0,28 g l-[2-{5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-(2E,4E)-2,4-pentadicnoil-amino]-ctil]-4-(3-indolil)-piperidint kapunk. Op.: 108-115‘C. Infravörös spektrum (nujol): 3550,3300,3230,1650, 1610,1590,1000 cm1. NMR (CDClj), delta: 1,43 (18H, s), 1,6-2,3 (6H, m), 2,53 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-3,2 (3H, m), 3,45 (2H, m), 5,33 (1H, s), 5,93 (1H, d, J = 15Hz), 6,15 (1H, t-szerű), 6,65-7,7 (10H, m), 8,16 (1H, s). Tömegspektrum (m/e): 527 (M+), 226,213. 4. példa 10,0 g l-[2-[5-[3,5-dimetoxi-4-((2-mctoxi-etoxi)-metoxi} -fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-etil] -4-(3-indolil)-pipcridin 100 ml metanollal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, lassú ütemben 2,3 ml metánszulfonsavat adagolunk. 2 órás keverés után a reakcióelegy pH-ját 7,2-re állítjuk be 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat segítségével, majd az elegyet 4,5 g nátrium-hidrogén-karbonát 500 ml vízzel készített oldatába öntjük. 30 perces keverés után a kiváló csapadékot szűrőre gyűjtjük és 100 ml vízzel mossuk. A szűrőn maradt anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk; eluensként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. Az előállítani kívánt vegyülctet tartalmazó oldatrészlcteket egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk az oldatot. A bepárlási maradékot etanolból álkristályosítjuk, s ily módon 6,69 g l-[2-{5- -(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidint kapunk. Op.: 199-202 *C (bomlik). Infravörös spektrum (nujol): 3420,1665,1650,1620, 1590,1530,1515,1120 cm1. NMR (DMSO-<U, delta: 1,5-2,4 (7H, m), 2,7-3,5 (6H, m), 3,81 (6H, s), 6,15 (1H, d, J = 14Hz), 6,8-7,8 (10H, m), 8,0 (1H, t-szerű), 8,68 (1H, m), 10,75 (1H.S). Tömegspektrum (m/e): 475 (M*), 213. Elemanalízis a C2KH33N3O4 képlet alapján: számított: C: 70,71, H:6,99, N: 8,83%; talált: C: 70,34, H: 6,56, N: 8,65%. 5. példa 1,67 g l-[3-[5-[3,5-Dimetoxi-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-propil]-4-(3-indolil)-piperidin és 0,64 g p-toluol-szulfon-sav-monohidrát elegyét 33 ml metanolban 30 percen keresztül forraljuk visszafolyató hűtés mellett, inertgáz atmoszférában. Szobahőmérsékletre való lehűtés után az elegyet vizes nátrium-karbonát-oldalba csepegtetjük. Az így kapott porszerű anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az elúcióhoz kloroform és metanol 10 : 1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etanol és víz 7 : 3 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 0,51 g l-[3-{5- -(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadicnoil-amino} -propil]-4-(3-indolil)-piperidint kapunk. Op.: 176-179 *C (8 :2 térfogatarányú etanol-víz elegyből átkristályosítva). Infravörös spektrum (nujol): 3420,1658,1610,1575, 1550,1510,1120 cm1. NMR (DMSO-d6), delta: 1,4-2,5 (9H, m), 2,6-3,5 (6H, m), 3,79 (6H, s), 6,10 (1H, d, J = 15Hz), 6,7-7,7 (10H, m), 8,05 (1H, t-szerű), 8,7 (1H, m), 10,72 (1H, s). Tömegspektrum (m/e): 489 (M+), 239,233,213 (alap), 197. Elemanalízis a C2»H35N304 képlet alapján: számított: C: 71,14, H: 7,20, N: 8,58%; talált: C: 70,79, H: 7,12, N:8,57%. 6. példa 2 g l-[2-[3-[3-metoxi-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi)-fenil]-(E)-propenoil-amino]-etil]-4-(3-indolil)-pipcridin és 1,05 g p-toluolszulfonsav-monohidrát elegyet 40 ml metanolban közömbös gázatmoszférában 30 percen keresztül visszafolyató hűtő mellett forraljuk. Miután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, a maradékot 100 ml vízzel kezeljük, a pH-t nátrium-karbonát-oldattal 10,0-re állítjuk be, és etil-acetáttal extraháljuk az elegyet. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradt anyagot szilikagél oszlopon (31 g) kromatografáljuk, az elúciót kloroform és metanol 8 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. Az előállítani kívánt vegyülctet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson az oldatot betöményítjük. Ily módon 0,89 g l-[2-{3-(4-hidroxi-3-metoxi-fcnil)-(E)-propenoil-amino) -etil]-4-(3-indolil)-piperidint kapunk. Op.: 115-135 °C. Infravörös spektrum (nujol): 3300 (széles), 1655,1588, 1512 cm1. NMR (DMSO-d«), delta: 1,5-3,6 (14H, m), 3,83 (3H, s), 6,50 (1H, d, J = 15,OHz), 6,7-7,7 (9H, m), 7,83 (1H, széles, t), 10,70 (1H, s). Tömegspektrum: 419 (M*), 213. Elemanalízis a C25H29N3O3.I/2H2O képlet alapján: számított: C: 70,00, H: 7,06, N: 9,80%; talált: C: 70,18, H: 6,92, N:9,85%. 7. példa Az alábbi vegyületeket a 3-6. példákban leírt módszerekhez hasonlóan állítottuk elő: (1) l-[2-(5-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4- -pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin Op.: 115-13rC. Infravörös spektrum (nujol): 3330 (széles), 1660, 1377 cm1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
