202219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,2'-imino-bisz(etanol)-származékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

13

HU 202 219 B

14

az eluálást triklór-metánnal végezzük. A liszla frakciókat összegyűjtve és bcpárolva 6,6 tömegrész (65%) (-)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonaldehidet (50. köztitemiék) kapunk maradékként, [a]D = -97,96° (c = 1%, metanol).

17. példa

4,5 tömegrész 50%-os nálrium-hidrid-diszperziól nitrogénatmoszférában háromszor átmosunk petroléterrel. Ezután hozzáadunk 150 lömegrész dimetil-szulfoxidot. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 18,3 tömegrész trimctil-szulfónium-jodidot,ésaz elegyet további 20 percen át keverjük. Az elegyhez ezután 20 perc alatt több részletben 8,6 lömegrész (+)-3,4- dihidro-2H-1-bcnzopirán-2-karbaldehidet adunk, majd a keverést szobahőmérsékleten 2 órán keresztül továbbfolytatjuk. A rcakcióclcgyct vízbe öntjük. A terméket dictil-étcrrcl extraháljuk. Az extraklumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és be pároljuk, A maradékból az izomereket szilikagclcn oszlopkromatográfiásan választjuk szét, elucnskcnt mctil-bcnzolt használunk. Az első frakciót (A- -izomer) összegyűjtve és bepárolva

3,5 lömegrész (A+)- -3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-bcnzopiránt kapunk (51. köztitermék) bcpárlási maradékként. A második frakcióból (B-i/.omcr) (B+)-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-bcnzopiránl kapunk.

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az 1. táblázatban ismertetett (V) általános képlctű köziitermékckct, továbbá az alább felsorolt köztitermékckel is.

1. táblázat: (V) általános képleld köztilermékck

KÖ7!Í-termék

száma

R’

R” R’

Izomer

forma

52.

H

•H

H

A“

53.

H

H

H

B*

54.

H

H

H

B-55.

H

6-F

H

A

56.

H

6-F

H

B

57.

H

6-CH3

H

A

58.

H

6-CH3

H

B

59.

H

H

CH

3 B

60.

H

H

CH

3 A

61.

H

6-CH3-CO-NH

H

A

62.

H

6-CH3-CO-NH

H

B

63.

H

7-CHj

H

A

64.

H

7-CH3

H

B

65.

H

6-CH3O-CO

H

A

66.

H

6-CH3-O-CO

H

B

67.

H

6-CN

H

A

68.

H

6-CN

H

B

69.

H

6-CH3O

H

A

70.

H

6-CH3O

H

B

71.

H

6-C„H5-CH20

H

B

72.

H

6-Br

H

A

73.

H

6-C6Hj-CH20

H

A

74.

H

6-Br

H

B

75.

H

6-CH2 = CH-CH20

H

A '

76.

H

6-CH2 = CH-CHjO

H

B

77.

ch3

H

H

A

78.

H

6-CH3-SO2-NH

H

B

79.

H

6-CH3-SO2-NH

H

A

(A) -3,4-dihidro-5,7-dimetil-2-oxiranil-2H-l-bcnzopirán (80. köztitermék),

(B) -3,4-dihidro-5,7-dimelil 2-oxiranil-2H-l-benzopirán (81. köztitermék),

(A) -3,4,7,8,9,10-hexahidro-2-oxiranil-2H-nafto[l,2- -bjpirán (82. köztitermék),

(B) -3,4,7,8,9,10-hexahidro-2-oxiranil-2H-nafto[l,2- -bjpirán (83. köztitermék),

(A) -3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-nafto[l,2-b]pirán (84. köztitermék), és

(B) -3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-nafto[l,2-b]pirán (85. közli termék).

18. példa

22 tömegrész 2,3-dihidro-2-(2-metiI-l-propenil)-benzofurán, 29 lömegrész 3-klór-perbcnzocsav és 650 tömegrész diklór-mctán elegyét egy hétvégén át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszűrjük és a szűrlctct hidrogén-szulfit-oldattal egyszer, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, majd vízzel egyszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. A maradékot szilikagclcn oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és hexán 10 : 90 térfogatarányú elegyévcl végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük cs az elucnst clpárologtatjuk. A maradékot szilikagélcn nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tovább tisztítjuk, elucnsként metil-bcnzolt használunk. Az első frakciót bepárolva 3,4 tömegrész (13,1%) (A)-2,3-dihidro-2-oxiranil-bcnzofuránt kapunk (86. köztitennék) maradékként.

A fentiek szerinti eljárással állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is:

(B)-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-bcnzopirán (87. köztitermek) cs

(A)-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-bcnzopirán (88. köztitermék).

19. példa

2,6 tömegrész (A)-6-fluor-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-1 -benzopirán, 4,3 tömegnSsz bcnzil-amin, 40 tömegrész vízmentes etanol elegyét keverés közben egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bcpároljuk, az olajos maradékot diizopropil-étcrből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 2,9 tömegrész (72,5%) (A)-6-fluor-3,4-dihidro-a-{[(fcnil-metil)-amino]-metil} -2H-1 -benzopirán-2-metanolt kapunk (89. köztitermék), olvadáspontja 121,8 ”C.

A fentiek szerint eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is:

(B)-3,4-dihidro-a-{[(fenil-mctil)-amino]-metil}-2H-l-benzopirán-2-mctanoI (90. köztitermék), olvadáspontja 104,1 *C,

(A)-3,4-dihidro-a-{[(fenil-metil)-amino]-metil}-2H-l-bcnzopirán-2-mctanol (91. köztitermék), olvadáspontja 100,5 ”C,

(A*)-3,4-dihidro-a-{ [(fcnil-metil)-amino]-melil}-2H-l-benzopirán-2-metanol (92. köztiiermék),

[alD = +83,80* (c = 0,33%, metanol), (A)-3,4-dihidro-cc- {[(feni l-mcti l)-amino]-mctil) -2H-l-benzopirán-2-metanol (93. köztiiermék),

[a]D = -88,09” (c = 1%, metanol), (A)-3,4-dihidro-6-metil-a- {[(fcnil-metil)-amino]-me-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8