202219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,2'-imino-bisz(etanol)-származékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

15

HU 202 219 B

16

til)-2H-l-benzopirán-2-metanol (94. köztitcnnék), olvadáspontja 92,1 *C,

(B)-3,4-dihidro-a-metil-a-{[(fenil-metil)-amino]-meti}-2H-l-benzopirán-2-mctanol (95. köztitermék),

(A)-3,4-dihidro-7-metil-a- {[(fenil-metil)-amino]-metil}-2H-l-benzopiran-2-metanoI (96. kőztitermék),

(B+)-3,4-dihidro-a-{[(fenil-metil)-amino]-metil}-2H-l-benzopirán-2-metanol (97. kőztitermék),

(A) -3,4-dihidro-2- {l-hidroxi-2-[(fenil-metil)-amino]-etil) -2H-1 -benzopirán-6-karbonsav-metil-észter (98. köztitermék), olvadáspontja 115 'C, és

(B) -3,4-dihidro-2-{l-hidroxi-2-[(fenil-metiI)-amino]-etil}-2H-l-benzopirán-6-karbonsav (99. köztitermék), olvadáspontja 130 *C.

20. példa

5 tömegrész (B)-3,4-dihidro-oc-{[(fenil-metil)-amino]-metil}-2H-l-bcnzopirán-2-mctanoI és 160 tömegrész etanol clegyét szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 0,2 tömegrész 2% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletct bepároljuk. A maradékot aectonitrilből kristályosítva 3,1 tömegrész (89,1 %) (B)-oc-(amino-metil)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanolt (100, köztitermék) kapunk, olvadáspontja 135 "C.

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi köztiterméket is:

(A)-a-(amino-metil)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol (101. köztitermék).

B. Céltermékek előállítása

21. példa

7,7 tömegrész (A)-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopirán, 9,3 lömegrész benzil-amin és 160 tömegrész vízmentes etanol elegyét keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-melán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elcgyévcl végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. 1,8 tömegrész (8%) (A,A)-a,a’-{[(fenil-metil)-imino]-bisz(metilén)} -bisz[3,4-dihidro-2H-1 -bcnzopirán-2- -metanol]-t kapunk olajos maradék formájában (1. vegyület).

A fentiek szerint eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő az alábbi célvegyületeket is:

(B,B)-a,a’-{t(fenil-metil)-imino]-bisz(metilén)}-bisz-[3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol] (2. vegyidet),

(A-A-)-a,a’- {[(fenil-metil)-im inoj-bisz(metilén)) - -bisz[3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-mctanol] (3. vegyület),

(B-B-)-a,a’-{[(fenil-metil)-imino]-bisz(metilén)}-bisz[3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol] (4. vegyület),

(A,A)-a,a’-{[(fenil-metil)-imino]-bisz(metilén)}-bisz

[3,4-dihidro-6-metil-2H-l-bcnzopirán-2-metanol]

(5. vegyület),

(B,B)-a,a’-{[(fenil-melil)-imíno]-bisz(metilén))-bisz

[3,4-dihidro-6-metil-2H-l-benzopirán-2-metanol]

(6. vegyület),

(B,B)-a,a’-{[(fenil-metil)-imino]-bisz(metilén))-bisz [3,4-7,8,9,10-hexahidro-2H-nafto[l,2-b]pirán-2-m etanol] (7. vegyület),

(A,A)-a,a’-{[(fenil-metil)-imino]-bisz(metilén)}-bisz [2,3-dihidro-2-benzofurán-metanol] (8. vegyület),

(B3B3)-a,a’-([(fenil-metil)-imino]-bisz(metilén))-bisz[3,4-dihidro-2H- l-benzopirán-2-metanol] (9.

vegyület),

(B,B)-a,a’-[imino-bisz(metilén)]-bisz[6-bróm-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-mctanol] (10. vegyület), olvadáspont 195,4 °C,

(A, A)-a,a’- {[(fenil-metil)-imino]-bisz(melilén)} -bisz [3,4-dihidro-2-metil-2H-l-benzopirán-2-mctanol] (11. vegyület), olvadáspontja 123,5 'C, és

(A,A)-a,a’-{[(fenil-metil)-imino]-bisz(metilén)}-bisz [3,4-dihidro-6-(fenil-metoxi)-2H-1-benzopirán-2- -mctanol] (12. vegyület).

22. példa

1,4 tömegrész (A)-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopirán, 2,2 tömegrész (B)-3,4-dihidro-a-{[(fenil-metil)-amino]-metil)-2H-l-benzopirán-metanol és 40 tömegrész etanol elegyét 6 órán át keverés közben viszszafolyató hűlő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-mctán cs méla nol 95 : 5 térfogatarányú elegyével végezzük. Az olajos maradékot 2-propanoíban etándisavas sóvá alakítjuk. A sót szűrjük és etanolból kristályosítjuk. Szárítás után

1,4 tömegrész (A,B)-a,a’-([(fenil-metil)-imino]- - bisz(mctilén))-bisz[3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2- -metanolj-etándisavat (1 : 1) kapunk (13. vegyület), olvadáspontja 173,7 'C.

A fentiek szerint eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő a 2. táblázatban ismertetett (la) és a 3. táblázatban ismertetett (Ib) általános képlctű vegyületeket is.

2. táblázat: (la) általános képletü vegyülelek

Vegyület

száma

R4

R5

R12

R16

Izomer

forma

14.

H

H

H

H

A+B+

15.

H

H

H

H

A*B“

16.

H

H

H

H

AB+

17.

H

H

H

H

AB'

18.

H

H

F

F

AB

19.

H

H

ch3

CH3

AB

20.

ch3

ch3

H

H

AB

21.

H

H

F

F

AA

22.

H

H

H

H

A+A+

23.

H

H

H

H

A*A~

24.

H

H

ch3

H

AB

25.

H

H

ch3

H

AA

26.

H

H

F

H

BA

27.

ch3

H

H

H

AA

28.

H

H

ch3

H

BA

29.

H

H

CHjCONH

H

AB

30.

H

H

CH3CONH

H

BA

31.

H

H

CH3CONH

H

AA

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9