202219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,2'-imino-bisz(etanol)-származékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 202 219 B 24 2. Tengerimalac légcsö-gyűrü teszt ('ßz) 400 ± 50 g-os tengerimalacokból kipreparáljuk a légcsövet. Minden egyes légcsőből négy, közel 8 mm széles gyűrűt lemetszünk. A légcső-darabok porcos részét vízszintesen két fémrúd közé fogjuk, amelyek közül az egyiket üveg szervtartóhoz illesztjük, a másik fémrudat egy Grass izometrikus transzduktorhoz kötjük- A fenti elrendezéssel a légcső simaizom optimálisan, azaz a porcos részek közepén helyezkedik cl. A fenti módon előkészített gyűrűket Tyrode-oldattal töltött 100 ml-es szervkamrába helyezzük, és ott 35 °C-on tartva 95% oxigén és 5% széndioxid elegyével levegőztetjük. A kísérlet alatt a preparátumot 1,5 g-mal feszítjük. Az észlelt feszültség-változások így a kontrakciót vagy relaxációt fejezik ki. 30 perces stabilizációs periódus után 1 pg/ml dózisban metakolint adunk a fürdőhöz, ezzel kontrakciót idézünk elő, 10 perc alatt. Ezután 4 percen át 0,08 |ig/ml izoprcnalint adunk a fürdőhöz, ami a mctakolin jelenlétében relaxációt idéz elő a légcsőből kimetszett gyűrűben. A fenti műveleteket kétszer megismételjük, a vizsgálandó vegyület hozzáadása előtt 33, illetve 19 perccel, majd a vizsgálandó vegyület hozzáadása után 30 perccel. Az inkubációs periódus alatt mérjük a vizsgálandó vegyüld minden közvetlen hatását. A vcgyülctct akkor tekintjük hatásosnak, ha az agon ista által indukált válaszreakciót 50%-kal csökkenti. Az EDjo értékeket (megbízhatósági határokkal) probitanalízisscl határozzuk meg. A vizsgálandó vegyület szívgyógyszerkénti alkalmazhatóságának mértékeként a légcső-gyűrű tesztben (ß^) és a jobb pitvar tesztben (ß,) kapott ED*, értékek arányát tekinthetjük. Az I. táblázatban közöljük a vizsgált (I) általános képletű vcgyületckkel kapott eredményeket. I. táblázat: (l) általános képletű. vegyülelek _________farmakológiai hatása_________ Vegyület ED50 érték (mg/1) száma -------------------------------tengerimalac jobbpitvar teszt (ßi) tengerimalac légcső teszt (ß2) ßz/ßl 75. 0,0013 2,8 2,154 76. 0,00085 2,2 2,614 77. 0,00054 2,2 4,074 79. 0,00019 2,5 13,157 81. 0,00016 0,63 3,938 82. 0,0025 2,5 1,000 83. 0,00046 2,5 5,435 84. 0,00063 10 15,873 85. 0,00023 1,3 5,652 86. 0,0012 5,0 4,166 87. 0,0025 10 4,000 74. 0,00024 3,0 12,500 88. 0,0025 10-89. 0,00043 8,9 20,698 90. 0,0004 10 25,000 91. 0,0008 5,0 6,250 92. 0,0004 5,0 12,500 93. 0,00016 2,2 13,750 94. 0,0025--95. 0,00031 0,04 129 folytatás Vegyület ED50 érték (mg/1) szama tengerimalac jobbpitvar teszt(ßi) tengerimalac légcső teszt (ßz) ß2/ßl 96. 0,0013 0,14 108 97. 0,00071 5,0 7,042 98. 0,0025 6,0 2,400 99. 0,00063 10 15,873 103. 0,0025 10 4000 104. 0,0013 2,5 1923 106. 0,0025 2,5 1000 110. 0,0025--113. 0,0025--115. 0,0025--51. 0,0025 0,63 252 63. 0,04 —-10. 0,04 —-130. 0,00031 0,31 1000 133. 0,00063--138. 0,01 10 1000 135. 0,063 — ’-140. 0,0025--27. példa A hatóanyagként találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmazó, szabálytalan szívritmus normalizálására alkalmazható, humánvagy állatgyógyászati célra szisztémásán adagolható gyógyászati készítményeket az alábbiak szerint állíthatjuk elő, dózisegység formában. Orális cseppek Az alábbi összetevőkből 50 liter orálisan adagolható oldat készíthető, 10 mg/ml hatóanyag-koncentrációval. hatóanyag 500 g 2-hidroxi-propánsav 0,51 nátrium-szacharin 1750 g kakaó-aroma 2,51 tisztított víz 2,5 1 polietilénglikol q.s. 501-rc A hatóanyagot 60-80 *C-on a 2-hidrxi-propánsav és 1,5 1 polietilénglikol clegyében oldjuk. Az oldatot 30- 40 "C-ra hűljük, majd hozzáadunk 351 polietilénglikolt, és az elegyet alaposan összekeverjük. Azután hozzáadjuk a nátrium-szacharin 2,5 1 tisztítod vízzel készült oldatát, majd még mindig keverés közben hozzáadjuk a kakaó-aromát, és a térfogatot polietilénglikollal 501-re egészítjük ki. A kapott oldatot megfelelő tartókba töltjük. Injekcióoldat A következő összetevőkből 201 parenterálisan injektálható oldat készíthető, 2 mg/ml hatóanyag-koncentrációval. hatóanyag 40 g 2,3-dihidroxi-butándisav 20 g mcül-4-hidroxi-benzoát 36 g propil-4-hidroxi-bcnzoát 4 g injekciókészítésre alkalmas víz 201-re A mclil- és propil-4-hidroxi-benzoátot kb. 101 injekciókészítésre alkalmas forró vízben oldjuk. Az oldatot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
