202218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-laktonok előállítására halolaktonizálásal
9 HU 202 218 B 10 nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 120 ml etanolban oldjuk, és 120 ml 6n kálium-hidroxid hozzáadása után visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 7 órán keresztül keverjük. Az elegyet lehűlés után szűrjük és a szűrletet rotációs elpárologtatón erősen bepároljuk. A vizes fázist éterrel egyszer extraháljuk, jéghűtés közben 6n hidrogén-klorid-oldattal pH=l értékekre megsavanyítjuk, és ezt követően észterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és rotációs elpárologtatón bepároljuk. A maradékot 137-140 °C-on 0,025 mbar nyomáson desztilláljuk. Kitermelés: 31 g (86%). Elemanalízis adatok a C15H2602 (238,37) képletre: számítolt: C: 75,58, H: 11,00%; talált: C: 75,49, N: 10,91%. 'H-NMR (CDC13): 5,28-5,55 (m, 2H, HC=CH). A reakciót kisebb izopropil-malonsav-észter felesleggel is (1,1,2,0 ekvivalens helyett) és kevesebb tctraetil-ortotitanáttal (0,10,2 ekvivalens helyett) is elvégezhetjük, lényeges hozamcsökkenés nélkül. 4. példa A 3. példával azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket: a) 6-Ciklopentil-2-izopropil-4-hexénsavat, 1-ciklopentil-3-butén-2-olból és izopropil-malonsav-dietil-észterből. Kitermelés: 86%. Elemanalízis adatok a Q4H24O2 (224,34) képletre: számított: C: 74,96, H: 10,79%. talált: C: 74,86, H: 11,13%. 'H-NMR (CDCI3): 5,3-5,55 (m, 2H, HOCH). b) 7-Ciklohexil-2-izopropil-4-hexénsavat, 1-ciklohexil-4-pentén-3-olból és izopropil-malonsav-dietil-észterből. Elemanalízis adatok a C16HM02 (252,40) képletre: számított: C: 76,14, H: 11,18%; talált: C: 76,24, H: 11,23%. c) 6-Cikloheptil-2-izopropil-4-hexénsavat, 1-cikloheptiI-3-butén-2-olból és izopropil-malonsav-dietil-észterből. Kitermelés: 75%. Elemanalízis adatok a C16HM02 (252,40) képletre: számított: C: 76,14, H: 11,18%. talált: C: 76,24, H: 11,23%. 'H-NMR (CDCI3): 5,3-5,5 (m, 2H, HOCH). d) 6-Ciklohexil-2-metoxi-4-hexénsavat, l-ciklohexil-3- -butén-2-olból és metoxi-malonsav-dietil-észterből. Kitermelés: 71,5%. Elemanalízis adatok a C13H2203 (226,32) képletre: számított: C: 68,99, H: 9,80%. talált: C: 68,80, H: 9,99%. 'H-NMR (CDCI3): 5,33-5,61 (m, 2H, HC=CH). 3,85 (dd, 1H, CHOR), 3,47 (s, 3H, OCH3). e) 6-Ciklohexil-2-dimetil-amino-4-hexénsav-etil-észter, l-ciklohexil-3-butén-olból és dimetil-amino-malonsav-dietil-észterből, észterként elkülönítve a 6n kálium-hidroxidot kezelés előtt. Kitermelés: 53%. 'H-NMR (CDCI3): 5,26-5,55 (m, 2H, HC=CH). 5,16 (q, 2H, OCH,), 3,12 (dd, 1H, CHNR2), 2,33 (s, 6H, NCH3). 0 2-Izopropil-7-metil-4-okténsavat, 5-metil-l-hexén-3- -olból és izopropil-malonsav-dietil-észterből. Kitermelés: 80%. Elemanalízis adatok a Q2H2202 (198,31) képletre: számított: C: 72,63, H: 11,18%; talált: C: 72,43, H: 11,02%. 'H-NMR (CDCI3): 5,16-5,45 (m, 2H, HOCH). 5. példa 6-Ciklohexil-2-(R)-és2(S)-izopropil-4-hexénsav 154,65 g (0,65 mmól) racém 6-ciklohcxil-2-izopropil4-hexénsavat és 210,5 g (0,65 mól) vízmentes kinint oldunk 1 liter metanolban. Az elegyet bepároljuk és a maradékot éter/hexán elegyből átkristályosítjuk. A kristályokat leszivatjuk és hideg hexánnal alaposan mossuk. A sót In hidrogén-klorid-oldattal kezeljük és a savat éterrel extraháljuk. Bepárlás után 76,0 g 90%-os enantiomer feleslegű 6-ciklohexil-2(R)-izopropil-hexénsavat kaptunk. Ha a kininsót a sósavas kezelés előtt még egyszer átkristályosítjuk éter/hexán elegyből, úgy az abból nyert (R)-sav 95% fölötti enantiomer feleslegű tisztasággal rendelkezik. A kininsó első kristályosításának szűrletét bepároljuk, és ugyancsak In hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. Az oldatot éterrel extraháljuk és az extraktumot bepároljuk, mimellett 77,09 g 6-ciklohexil-2(S)-izopropil-4- hexénsav marad vissza, 80%-os enantiomer felesleggel. Ezt a terméket az (S)-sav további dúsítása céljából ekvimoláris mennyiségű, metanolban oldott (+)-dehidro-abietil-aminnal elegyítjük, bcpároljuk és meülén-klorid/hexán elegyből átkristályosítjuk. A kristályokat In hidrogén-klorid-oldattal kezeljük és a savat éterrel extraháljuk. Az éteres oldat bepárlásával az (S)-savat 95%os enantiomer felesleg tisztaságban kapjuk. Az enantiomer felesleg meghatározására a sav mintáját (+)-fenil-etil-aminnal diciklohexil-karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol jelenlétében kondenzáljuk, és a képződött diasztereomer amidek arányát HPLC-vel meghatározzuk. 6. példa Az 5. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: a) 6-Ciklopentil-2(R)- és 2(S)-izopropil-4-hexén-savat, b) 7-Ciklohexil-2-(R)- és 2(S)-izopropil-4-hepténsavat c) 6-Cikloheptil-2(R)- és 2(S)-izopropil-4-hexénsavat. 7. példa 6-Ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-dimetil-amid 58,1 g (0,244 mmól) 6-ciklohexil-2(S)-izopropil4- -hexánsavnak 270 ml abszolút toluolban és 0,5 ml dimetil-formamidban lévő oldatához 42,6 ml (0,49 mól) oxalil-kloridot adagolunk. Az adagolás befejezése után az elegyet 90 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 270 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk és 0 *C-on hozzácsepegtetjük egy olyan oldathoz, amely 172, g (0,38 mól) dimetil-amint és 61,4 ml (0,76 mól) piridint tartalmaz 270 ml diklór-metánban. 30 percig keverjük 0 *C-on, utána éterrel hígítjuk és egyenként kétszer 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
