202216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként oxo-oxazolidinil-ciklopentáno benzolszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyag előállítására
5 HU 202216 B 6 1. ha A jelentése CH3S- csoport, akkor B jelentése CH3 I-N-C02 csoporttól eltérő; 2. ha A jelentése CH3SOz- csoport, akkor CH3 ch3 I I B jelentése -N-COCH3 vagy -N-COCF3-től eltérő; 3. ha A jelentése H2NSOr- csoport és B jelentése-N—CR13 csoport, akkor R12 jelentése hidrogénatom, 4. ha A jelentése cianocsoport, akkor B jelentése azidocsoporttól eltérő, 5. ha A jelentése (CH3)2CH-csöpört, B jelentés -NHCOCH2Cl csoporttól eltérő, 6. ha A jelentése -ORs általános képlett! csoport, akkor B jelentése aminocsoporttól eltérő, 7. ha A jelentése fluoratom, akkor B jelentése -NHC02CH3 csoporttól eltérő. Az itt felsorolt irodalmi helyek egyike sem foglalkozik a találmány szerinti eljárással előállított új antibakteriális hatású vegyületekkel. A találmány szerinti eljárással előállítottuk azokat az (I) általános képlett! vegyületeket, valamint ezek gyógyászatiig elfogadható sóit, amelyek 1 izomerként vagy racém elegyként keletkeznek, és amelyek képletében H O I II B jelentése -N-C-R4 csoport, melyben R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése -CH2-csoport, n értéke 1 és R! és R2 együttes jelentése H és -OH, =0 vagy (i) képlett! csoport. A találmány táigya továbbá eljárás az (I) általános képlett! vegyületeket, valamint ezek sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az így előállított gyógyszerkészítményeket emlősök baktériumos fertőzése ellen alkalmazzuk. Előnyösek azok az (I) általános képlett! oxazolidinon-származékok, amelyek képletében O II B jelentése -NHCCH3. Különösen kiemeljük a következő vegyületeket: (l)-N-[3-(2,3-dihidro-l-oxo-lH-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamid; (l)-N-[3-(2,3-dihidro-l-hidroxi-lH-inden-5-il)-2--oxo-oxazoÜdin-5-il-metil]-acetamid. Az (I) általános képlett! vegyületek legalább egy királis centrumot tartalmaznak, így legalább kétfajta izoméiként, vagy ezek elegyeként fordulnak elő. A találmány fő tárgya az 1 izomerek előállítása. A találmány szerinti eljárással előállíthattak mind az S, mind az R izomerek. Ezen kívül további királis centrum található a vegyületben, ha R! és R2 együttesen hidrogénatomot és hidroxilcsoportot jelentenek. A találmány tárgya eljárás minden lehetséges sztereoizomer előállítására. A találmány fő célja az (I) általános képlett! vegyületek 1-izomerjének előállítása, amikor is az izomert a Cahn-Ingold-Prelog nomenklatúrában S izomerként írják le. Az A) reakcióvázlat szerint állítjuk elő a (VI), (VH) és (VIII) általános képlett! kiindulási vegyületeket - a képletekben X és n, továbbá R* jelentése a már megadott. A (II) általános képlett! vegyületeket a (III) általános képlett! izocianátokká alakítjuk, amikor is a hidrokloridsókat refluxáló oldószerben, így xilolban foszgénnel kezeljük. Egyéb oldószer is használható, így például benzol vagy toluol. A (III) általános képletű izocionátokat lítium-bromid és tributil-foszfin-oxid jelenlétében refluxáló xilolban vagy toluolban glicidil-butiráttal reagáltatjuk, így megkapjuk a (IV) általános képletű oxazolidinon-származékot. A (IV) általános képletű vegyületet metanolban nátrium-metoxiddal vagy etanolban nátrium-etoxiddal 0 °C-on szobahőmérsékleten reagáltatjuk, így az (V) általános képletű vegyületet kapjuk. Az (V) általános képletű alkoholt ezután a (VI) - (Vfll) képletű vegyületekké reagáltatjuk. A reakciót a 127 902 és 184 170 számú európai szabdalná bejelentések részletesen leírják. A glicidil-butirátot a W. E. Ladner és G. M. Whitesides, J. Am. Chem. Soc., 106, 7250 (1984) irodalmi helyen megadott eljárás szerint feloldjuk. Ha a szintézisben (R)-glicidil-butirátot alkalmazunk, akkor az (I) általános képletű vegyület 1-izomerjét kapjuk. A B reakcióvázlat szerint állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket. Ha a (XII) általános képletű vegyületeket króm (VI) oxiddal ecetsavban és ecetsavanhidiidben szobahőmérsékleten oxidáljuk, akkor a (XIII) általános képletű ketont kapjuk. A (XIII) általános képletű ketonokat standard eljárással (XIV) és (XVII) képletű vegyületekké alakíthatjuk, így például egy alkálifém-bór-hidrid, így a nátrium-bór-hidrid oldószerben, így metanolban vagy etanolban 0 'C - szobahőmérsékleten a ketont hidroxilcsoporttá redukálja, így megkapjuk a (XIV) általános képletű vegyületet. A (XVII) általános képletű vegyület előállítását a 6. példában ismertetjük, amikor is egy (XIII) általános képletű vegyületet l-amino-4-metil-piperazinnal refluxáló oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban (amely bór-trifluorid-éterátot tartalmaz) reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit a technika állásából ismert módon állíthatjuk elő. A gyógyászatilag elfogadható sókat előállíthatjuk savakkal, így például ecetsavval, sósavval, kénsavval, foszforsavval, borostyánkősavval, fúmársawal, aszkorbinsawal és glutársavval. A találmány tárgyát a következő előállítási példákkal szemléltetjük. 1. példa (1)-N- [3-(2,3-Dihidro-1 H-inden-5-il)-2-oxo-oxazoli-din-5-il-metil]-acetamid előállítása [(XII), ahol X = CH2, n = 1, B = NHCOCHJ A rész Az 5-izocianát-indán előállítása [(III) X = CH2, n = 1] 400 ml xilolban feloldunk 20 g, 0,15 mól 5-amino-indánt, és 30 percig sósavgázt buborékoltatunk az oldaton át. Ezután az elegyet refluxáltatjuk, miközben foszgént buborékoltatunk a reakcióelegyen keresztül. Amikor a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
