202216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként oxo-oxazolidinil-ciklopentáno benzolszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyag előállítására
7 HU 202 216 B 8 reakció befejeződik, és a reakcióelegyet hűlni hagyjuk, nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül. A xilolt vákuumban elpárologtatjuk, és az így kapott izocianátot [(III), X = CH2, n = 1] közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióban. B rész (1)- {[3-(2,3-Dihidro- lH-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-iI]-metil} -butirát előállítása [(IV), X = CH2, n = 1] 200 ml xilolban feloldunk 1,96 g (9 mmól) tributil-foszfin-oxidot, 0,78 g (9 mmól) lítium-bromidot és az oldatot 1 órán keresztül refluxáltatjuk. A melegítést megszüntetjük, és az A részben kapott izocianát-oldatot tail), X = CH2,n=l] és 18,6 g, 0,13 mól (R)-glicidiI-buritátot (75 ml xilolban feloldott) lassan a reakcióelegyhez adjuk. Egy órás refluxálás után a xilolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot metilén-kloriddal hígítjuk és sós vízzel mossuk. Az elválasztott szerves fázist magnézium-szulfáton víztelenítjük. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk, így 26 g (67% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk. [(IV), X = CH2, n = 1] IR (tiszta): 1752 cm’1; NMR (CDClj) 6: 7,43 (S, 1H), 7,18 (S, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,33 (2dd, 2H),4,10 (t, 1H), 3,80 (dd, 1H), 2,88 (dd, 4H), 2,33 (t, 2H), 2,07 (p, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,92 (t, 3H). MS: m/z 303,1470 (M+) CnH21N04-re számított: 303,1471; [ot]D = -42' (c = 0,8, CHC13) C rész (l)-5-(Hidroxi-metil)-3-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-2- -oxo-oxazolidin előállítása [(V), X = CH2, n = 1] 500 ml metanolban, 700 mg (13 mmól) nátrium-metoxiddal reagáltatunk 39 g (0,13 mól) butirátot [(IV), X = CH2, n = 1]. A reakciót 1 órán keresztül szobahőmérsékleten végezzük. A metanolt eltávolítjuk az elegyből, a maradékot 10% metanol-metilénklorid-elegyben szuszpendáljuk, és a szilárd részeket leszűijük. Az oldószert eltávolítjuk, így 24,7 g (82% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk. [(V), X = CH2, n = 1] fehér szilárd anyag formájában. Op.: 209-212 *C. NMR (CDDI3) 8: 7,43 (s, 2H), 7,20 (s, 2H), 4,72 (m, 1H), 3,99 (m, 3H), 3,76 (m, 1H), 2,87 (dd, 4H), 2,68 (bs, 1H, OH), 2,07 (p, 2H). D rész (l)-5-Azidometil-3-(2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-2-oxo -oxazolidin előállítása [(V), X = CH2, n = 1] 300 ml metilén-kloridban és 28 ml trietil-aminban feloldunk 23 g (0,099 mól) alkoholt [(V), X = CH2, n = =1], ezután 0’C hőmérsékleten hozzáadunk 22,5 g (0,19 mól) mezil (Ms)-kloridoL A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Ezután a reakcióelegyhez még hozzáadunk 6 g (0,05 mól) mezil-kloridot és 73 ml trietil-amint, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül folytonosan keverjük. Az elegyet sós vízzel mossuk, az elválasztott szerves fázist magnézium-szulfáttal víztelenítjük, és az oldószert lepároljuk, így 30,8 g mezilátot kapunk, amelyet 500 ml dimetil-formamidban feloldunk és 85 "C hőmérsékleten 6 órán keresztül 12,9 g (0,198 mól) nátrium-aziddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az összeöntött szerves fázist sós vízzel mossuk és magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így 26 g (100% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk. [(VI), X = CH2, n = 1] szilárd anyag. IR(nujol): 2101,1730 cnr1 NMR (CDCI3) 8: 7,42 (s, 1H), 7,17 (s, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,05 (t, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,63 (2dd, 2H), 2,85 (dd,4H), 2,05 (p,2H). [a]D = -122* (c = 1, CH3CN). E rész (l)-5-Aminometil-3-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-hidroklorid [(VII), X = CH2, n = 1] 400 ml glimben feloldunk 25 g (0,097 mól) azidot [(VI), X = CH2, n = 1] és a reakcióelegyhez adunk 14,9 ml (0,13 mól) trimetil-foszfitot, és az elegyet 65 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez adunk 10 ml 50%-os sósavoldatot és a reakcióelegyet 11 órán keresztül refluxáltatjuk. Ezután hozzáadunk még 15 ml 50%-os sósavoldatot, és a reakcióelegyet folytonosan 13 órán keresztül refluxáltatjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot glimmel mossuk, és nagyvákuumban szárítjuk, így 8,7 g (34% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk [(VII), X = CH2, n = 1] Op.: 219 *C (bomlik). F rész (l)-N-[3-(2,3-dihidro-lH-inden5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamid előállítása [(XII), ahol X = CH2, n = 1, B = NHCOCH3]. 30 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyében feloldunk 8,7 g (32 mmól) hidroklorid-sót [(VII), X = CH2, n = 1], és az oldatot 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Ezután a reakcióelegyhez adunk 4,14 g (41 mmól) ecetsavahidridcL A reakcióelegyhez annyi nátrium-hidroxid-oldatot adunk, hogy az oldat pH-ja 6-7 legyen. A tetrahidrofurant lehajtjuk, majd a vizes fázist kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos fázist vizes sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószert eltávolítjuk, így 8,8 g (100% kitermelés) (l)-N-[3-(2,3-dihidro-lH-indén-5- -il)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamidot kapunk. A termék fehér szilárd anyag. Op.: 131-133 “C. IR (nujol): 1735,1655 cm-1. NMR (CDCI3) 8: 7,37 (s, 1H), 7,17 (s, 2H), 6,47 (bs, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,02 (t, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,63 (m, 2H), 2,87 (dd, 4H), 2,07 (p, 2H), 2,00 (s, 3H). MS: m/z 274,1310 (M+), ClsHlgN203 képletű vegyületre számított: 274,1317. [a]D = -3 lo (c = 1, CH3CN) Az 1. táblázatban felsoroljuk a vegyületek egy részének jellemzőit 4. példa (l)-N-[3-(2,3-Dihidro-l-oxo-lH-inden-5-il)-2-oxo-oxazoIidin-5-il-metil]-acetamid előállítása [(I), Rí, R2 = = 0, X = CH2, n = 1, B = NCHOCH3] 35 ml ecetsavban és 8,75 ml vízben feloldunk 3,58 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
