202214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített-imidazol-származékok előállítására
3 HU 202 214 B 4 Ha olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben X1 jelentése -C02R2 csoport, reagáltatunk a (III) általános képletű vegyületekkel, akkor nemcsak az (I) általános képletű karbonsavészterek - amelyekben X1 jelentése -CÓ2R2 csoport - képződnek, hanem olyan (I) általános képletű kaiibonsa vám idők is, amelyekben X1 jelentése -CONR3R4 csoport; ez az észtercsoport reakcióképességének a következménye. E két tennék arányát a reakciókörülmények megfelelő kiválasztásával könnyen szabályozhatjuk. Abból a célból, hogy az (I) általános képletű karbonsavamidok képződését teljesen elkerüljük, előnyös a reakciót olyan nem-enolizáló karbonsavészterek jelenlétében végrehajtani, amelyek alkalmasak a (III) általános képletű só reakciója során képződő amin megkötésére. E célra különösen alkalmas, nem-enolizáló karbonsav-észterek a megfelelő karbonsavak - például benzoesav, ftálsav, tereftálsav, perfluor-alkánkarbonsavak (így a trifluor-ecetsav) vagy olyan alifás karbonsavak - például a pivalinsav vagy oxálsav - észterei, amelyek a-helyzetben nem tartalmaznak hidrogénatomot, közelebbről ezek metil- vagy etil-észterei. Azok az (I) általános képletű vegyületek - karbonsavamidok - amelyekben X1 jelentése -CONR3R4 csoport - szelektíven is előállíthatók úgy, hogy a fenti reakciót magasabb hőmérsékleten, hosszabb időn át, a fentebb említett karbonsavészterek hozzáadása nélkül végezzük. Előnyösen a (ü) általános képletű vegyületeket X'-CHr-NHR1. HY1 összetételű savaddíciós sóik alakjában alkalmazzuk. E képletben Y1 jelentése szervetlen savmaradék, például F\ Cl', Br, I', I3‘, HS04~, H2P04~ vagy C104', lehet azonban karboxilá te söpört - például acetát vagy trifluor-acetát - vagy szulfonátcsoport is, különösen p-toluolszulfonát, trifluor-metánszulfonát vagy metánszul fonál; Y1 jelentése különösen előnyösen klóratom. A találmány szerinti eljárás egyik különösen előnyös megvalósítási módja szerint úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyület hidrókloridját (amelyben Y1 klórt jelent), egy (III) általános képletű (amino-metilén)-formamidinium-kloriddal (ahol Y jelentése klór) -10 'C és 30 "C közötti hőmérsékleten egy alkálifém-alkanolát és közömbös oldószer keverékéhez adjuk, majd az így kapott keveréket 1-30 órán át 0-130 ‘C hőmérsékleten keveijük. Alkálifém-alkanolátként előnyösen nátrium-metanolátot vagy nátrium-ctanolátot alkalmazunk; közömbös oldószerként előnyösen valamilyen szénhidrogént, például ciklohexánt vagy toluolt, vagy valamilyen étert, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt használhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek ismertek, és ismert módszerekkel [lásd például: Helv. Chim. Acta55, 1053 (1972); vagy J. Org. Chem. 57, 1713 (1986)] alakíthatók pilokaipinná. A találmány szerinti eljárással előállítható imidazolszármazékok továbbá hasznos kiinduló anyagok festékek, növényvédőszerek és gyógyászati hatású anyagok előállítására; önmagukban is alkalmazhatók növényi növekedést befolyásoló szerekként (lásd például a 0 207 563 számú európai szabadalmi bejelentést). A találmány szerinti eljárás révén tehát lehetővé válik az (I) általános képletű vegyületek előállítása egyszerű módon, magas hozammal, könnyen hozzáférhető, olcsó kiinduló anyagokból egyetlen, egy reakcióedényben végrehajtható szintetikus lépéssel. Ennek alapján a találmány szerinti eljárás lényeges haladást jelent az (I) általános képletű vegyületek szintézisének a területén, és különösen a pilokarpin szintézisében. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 1 -Metil-lH-irrúdazol-5-karbonsav-metil-észter előállítása 17,45 g szarkozin-metil-észter-hidrokloridot és 31,09 g 3-(dimetil-amino)-2-aza-prop-2-én-l-ilidén-dimetil-ammónium-kloridot a fenti sorrendben, szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 16,21 g nátrium-metanolát 300 ml toluollal készült szuszpenziójához adunk, és a keveréket 24 órán át 70 *C-on keverjük, majd dekantáljuk, a maradékot háromszor extraháljuk toluollal, és az egyesített kivonatot bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. 15.1 g cím szerinti észtert kapunk, amelynek forráspontja 115 ’C/1,067 kPa, szublimációs pontja 25 “C/1,33 Pa, op.: 56 *C. Hasonló módon eljárva az alábbi felsorolt kiinduló anyagokból az alábbiakban megnevezett végtermékeket kapjuk. N-(l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-glicin-metil-észter-hidrokloridból 1 -(1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil-)-l H-imidazol-5-karbonsav-metil-észtert, op.: 63 *C; Szarkozin-etil-észter-hidrokloridból és nátrium-etanolátból 1 -metil-1 H-imidazol-5-karbonsav-etil-észtert; Glicin-észter-hidrokloridok alkalmazásával hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek: 1 H-imidazol-5-karbonsav-metil-észter; lH-imidazol-5-karbonsav-etil-észter, op.: 158 *C. N-szubsztituált glicin-észtcr hidrokloridok alkalmazásával hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek: 1 -izopropil-1 H-imidazol-5-karbonsav-metil-észter, forráspontja 130 *C/1,73 kPa; l-ciklohexil-lH-imidazol-5-karbonsav-metil-észter, op.: 90 *C; l-benzil-lH-imidazol-5-karbonsav-metil-észter, op.: 64 *C; 1 -fenil-1 H-imidazol-5-karbonsav-metil-észter, op.: 81 ’C. 2. példa 1 -Metil-lH-imidazol-5-karbonsav-meül-észter előállítása 189,07 g nátrium-metanolát 2000 ml dioxánnal készült szuszpenzióját nitrogén alatt, szobahőmérsékleten tartjuk, és keverés közben előbb 181,45 g szarkozin-metil-észter-hidrokloridot, majd 261,84 g 3-(dimetil-amino)-2-aza-prop-2-én-l-ilidén-dimetil-ammónium-kloridot adunk hozzá, és utána a reakcióelegyet 60 *C hőmérsékleten 24 órán át keveijük, majd leszivatással szűrjük, a szilárd terméket dioxánnal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. 152.1 g cím szerinti észtert kapunk, op.: 55-56 *C. ’H-NMR-színkép (CDC13,5 ppm, 200 MHz): 7,72 (széles s, 1H); 7,55 (széles s, 1H); 3,90 (s,3H); 3,84 (s, 3H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
