202214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített-imidazol-származékok előállítására
5 HU 202 214 B 6 3. példa l-Metil-lH-imidazol-5-karbonsav-metil-észter előállítása 54,03 g nátrium-metanolát és 600 ml dioxán szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt előbb 41,87 g szarkozin-metil-észter-hidrokloridot, majd 65,46 g 3-(dimetil-amino)-2-aza-prop-2-én-l-ilidén-dimetil-ammónium-kloridot, és utána 47,24 g dimetil-oxalátot adunk, majd a reakcióelegyet 65 'C-on 12 órán át keverjük. Utána szívatással kovaföldön átszűrjük, a szilárd maradékot dioxánnal mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. 33.2 g cím szerinti észtert kapunk, op.: 55 *C. 4. példa l-Metil-lH-imidazol-5-karbonsav-metil-észter előállítása 16,21 g nátrium-metanolát és 200 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt előbb 13,96 g szarkozin-metil-észter-hidrokloridot, majd 21,27 g 3-(dimetil-amino)-2-aza-prop-2-én-1-ilidén-dimetil-ammónium-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az elegyet kovasavgélen szűrjük, a szilárd csapadékot tetrahidrofuránnal mossuk, és a szűrlelet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen ktomatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. 11.3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 55-56 ‘C. 5. példa 1-Metil-l H-imidazol-5-karbonsav-N\N-dimetil-amid előállítása 162 g nátrium-metanolát és 2000 ml dioxán szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt keverés közben előbb 139,6 g szarkozin-metil-észter-hidrokloridot, majd 217,7 g 3-(dimetil-amino)-2-aza-prop-2-én-1 -ilidén-dimetil-ammónium-kloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet 90 °C-on 24 órán át keverjük, utána leszivatással szűrjük, a szilárd csapadékot dioxánnal mossuk, és a szűrletet vákuumba bepároljuk. A maradékot vákuumban desztillálva (170 °C/400 Pa) 89,3 g cím szerinti amidot kapunk, op.: 46-47 ’C. „A" alkalmazási példa 4,15 g 35%-os olajos kálium-hidrid szuszpenziót kétszer mosunk 15 ml hexánnal, és 150 ml dieülénglikolban szuszpendáljuk, majd 11,6 g [ciano-[l-(terc-butoxi-karbonil)-propil]-metil]-foszfonsav-dietil-észtert [előállítását lásd J. Org. Chem. 51,1713 (1986)] adunk hozzá 0 *C hőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 4,0 g 1-metil-lH-imidazol-5-karbaldehid [ennek előállítása 1-metil-lH-imidazol-karbonsav-metil-észterből történik a Helv. Chim. Acta 55, 1053 (1972) szerint] és 20 ml dietiiénglikol oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ekkor vizet adunk hozzá, és elkülönítés után a vizes réteget 200 ml dietil-éterrcl háromszor extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítve és bepárolva 3-ciano-2-etil-4-(l-metil-l-H-5-imidazolil)-3-buténsav-(terc-butil)-észtert kapunk E/Z keverék alakjában. Ebből a termékből a J. Org. Chem. 57,1713 (1986) szerint 5 lépésben kapunk (+)-izopilokarpint [op.: 159 °C, [a]D = +34,3° (c = 1,804 vízben) a nitrátsóvá alakítás után] amelyből epimerizálással állítjuk elő a (+)-pilokarpint. 0,97 ml 15%-os hexános n-butil-lítium oldatot 0 *C- on 0,21 ml diizopropil-amin tetrahidrofurános oldatához adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, utána -78 *C-ra hűtjük, 1 ml tetrahidrofuránban oldott 100 mg (+)-izopilokarpint adunk hozzá, majd -78 *C- on 10 órán át keverjük. Ekkor 1 g 2,6-di(terc-butil)-4- -metil-fenolt adunk hozzá, szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 15 ml 0,5 n sósavoldatot adunk hozzá, és a rétegeket elkülönítjük. A vizes fázist kétszer mossuk 25 ml kloroformmal, utána a szerves fázist bepároljuk, és a maradékot HPLC (túlnyomásos folyadék-kromatografáló) oszlopon preparatív elkülönítésnek vetjük alá. így optikailag tiszta (+)-pilokarpint kapunk, amelyet etanolban salétromsavval nitrátjává alakítunk, op.: 174 ‘C, [<x]D = +81 °C (c = 1,618, vízben). A hozam 65%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű imidazolszármazékok előállítására - ahol a képletben X1 jelentése -COOR2 vagy -CONR’R4 általános képletű csoport, R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, adott esetben részlegesen telített naftil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben X1 és R1 jelentése a fentiekben meghatározott - vagy annak valamilyen savaddíciós sóját egy (III) általános képletű, N,N’-tctraszubsztituált (amino-metilénformamidinium-sóval - ahol a (III) képletben R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott, és Y jelentése CL, Br, L, I3 , C104~ vagy BF4~ - és valamilyen bázissal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1989.03.25.) 2. Eljárás az (I) általános képletű imidazobszármazékok előállítására - ahol a képletben X1 jelentése -COOR2 általános képletű csoport, R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, fcnil-, adott esetben részlegesen telített naftil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben X1 és R1 jelentése a fentiekben meghatározott - vág annak valamilyen savaddíciós sóját egy (III) általános képletű, N,N’-tetraszubsztituált (amino-metilén)-formamidinium-sóval - ahol a (III) képletben R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Y jelentése CL, Br, L, I3 , C104 vagy BF4 - és valamilyen bázissal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988. 04.07.) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként valamilyen fém-alkanolátot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.07.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
