202212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminósav-származékok előállítására
41 HU 202 212 B 42 (10) 2(S)-/tiomorfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionsav Rf: 0,54 (kloroform: metanol: ecetsav, 16: 1: 1, tf/lí) (11) 2(S)-/l-Oxo-tiomorfolino-karboniloxi/-3-fcnil-propionsav Op.; 162-163 *C Rf: 0,19 (kloroform : metanol: ecetsav, 16 : 1: 1, tf/tí) (12) 2(S)-/1,1 -dioxo-morfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionsav Op.: 92,5-93,5 ”C 51. előállítás (1) 7,73 g N-/t-butoxi-karbonil/-L-cilkohexil-alaninál 200 ml tetrahidrofuránban készült -78 °C-os oldatához 46,4 g izopentil-bromidból és 7,47 g magnéziumból előállított izopentil-magnézium-bromid 500 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és 2 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 500 ml telített vizes ammóniumklorid oldatba öntjük. A kapott elegyet 2 x 500 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 10,1 g olajos maradékot kapunk, amelyet oszlopkromatográfia segítségével 1 kg szilikagélen, 10% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítunk. 3,03 g 2(S)-/t-butoxi-karbonil/-amin-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk. Rf: 0,67 (benzol: etilacetát, 4:1, tf/tí) (tx)=g> -23,46* (c=l,0; McOH). (2) A kapott 2(S)-/(t-butoxi-karbonil)-amino/- 1-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (600 mg) 10 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát 30 percig 0 °C-on keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 412 mg olajos 2(S)-amino-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6- -metil-heptánt kapunk. Rf: 0,63 (kloroform : metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (3) 2,77 g Na-/t-butoxi-karbonil/-N“-mctil-Nim-tozil-L-hisztidin és 1,49 g 2(S)-amino-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán száraz diklórmetánban (60 ml) készült 0 *C-os oldatához 1,25 g N-etil-N’-(3/dimetilamino/-propil)-karbodiimidet adunk. Az elegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 0,5%-os sósavval, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd végül vízzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromtagoráfia segítségével, szilikagélen 1% metanoltartalmú kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,61 g amorf por 2(S)-[(N“-/ t-butoxi-karbonil/-N“-metil-Nim-tozil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk. Op.: 55-58 *C Rf: 0,56 (benzol: etilacetát: ecetsav, 20 : 20: 1, tf/tf) (4) 1,20 g 2(S)-[(N“-/t-butoxi-karbonil/-N°-metil-Nta-tozil-L-hisztidÍl)-amino]-l-ciklohexií-3(S)-hid-oxi-6-metil-heptán 30 ml trilfuorecetsavban készült oldatát 3 óráig -5 *C-on keveijük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 982 mg olajos 2(S)-[(N“-metil-Nto-tozil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk. Rf: 0,67 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf) 52. előállítás (1) 100 g 2(S)-(/t-butoxi-karbonil/-amino)-l-ciklohexil-3-hidroxi-6-metil-heptánt és 58,2 g sósavgáz 400 ml dioxánban készült oldatának elegyét 1,5 óráig 20-30 °C-on keverjük. Az elegyhez 500 ml diklórmetánt és 500 ml vizet adunk és a vizes fázist elválasztjuk, majd 300 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és 400 ml 5%-os sósavval, 300 ml 25%-os vizes ammóniaoldattal, és végül 300 ml vízzel mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk és az olajos maradékot 420 ml izopropanolban oldjuk. Ezt az oldatot 34,4 g L-borkősav, 52 ml víz és 570 ml izopropanol 70-80 °C-os elegyéhez csepegtetjük. Ezután az elegyet lehűtjük és a kivált csapadékot leszűrjük, majd megszárítjuk. 51,9 g nyers 2(S)-amino-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán-L-borkősavas sót kapunk. Op.: 114-119 “C (a)= d = -9,5’ (C=1,0; 50% vizes metanol). (2) Az 51,9 g nyersterméket visszafolyatás forrás hőmérsékletén oldjuk 986 ml izopropanolban. Az oldatot leszűrjük és 52 ml vizet adunk hozzá, majd lehűtjük. A kivált csapadékot leszűijük és megszárítjuk. Tisztított 2(S)-amino-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán -L-borkősavas sót kapunk (46,7 g). Op.: 119-122 *C (a)= d = -10,5° (C=1,0; 50% vizes metanol). (3) 46,7 g tisztított 2(S)-amino-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán-L-borkősavas só és 374 ml diklórmetán elegyéhez 140 ml 25%-os vizes ammóniaoldatot és 47 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, majd 140 ml vízzel mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 28,1 g 2(S)-amino-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6- -metil-heptánt kapunk. 1. példa 86 mg 2(S)-/morfolino-kaiboniloxi/-3-fenil-propionsav és 150 mg 2(S)-[(Na-metil-Nim-tozil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 20 ml száraz diklórmetánban készült 0 °C-os oldatához 60 mg N-etil-N’-(3-/dimetil-amino/-propil)-karbodiimid hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 6 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keveijük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd végül vízzel mossuk. Ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml N,N-dimetil-formamidban oldjuk és az oldathoz szobahőmérsékleten 326 mg piridin hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot vízzel, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd végül ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfia segítségével szilikagélen, kloroform : metanol, 8:1, tf/tf eluens alkalmazásával tisztítjuk. 98,2 mg amorf por 2(S)-[(Na-/2(S)-/morfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionil/-Na-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
