202212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminósav-származékok előállítására
43 HU 20221'’ « 44-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-ó-metil-heptánt kapunk. Op.: 80-87 *C R^ 0,48 (kloroform: metanol, 6:1, tf/tf) 2. példa 449 mg 2(S)-[(N-/2-(morfolino-kartx>nil)-etil/-N-(metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav és 300 mg 2(S)-[(Na-metil-NTM-tozil-L-hisztidil)-amino]l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 30 ml száraz diklórmetánban készült oldatát 0 ’C-ra hűtjük és 140 mg N-etil-N’ -(3-/dimetiI-amino/-propil)-kaxbodiimid hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet éjjelen át 3 *C-on keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%os sósavval, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd végül vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákkumban bepároljuk. A maradékot N,N-dimetil-formamidban (20 ml) oldjuk és 650 mg pirídin hidrokloridot adunk az oldathoz szobahőmérsékleten. Az elegyet 2 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etilacetátban oldjuk (30 ml) és az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográíia segítségével, szilikagélen, kloroform : metanol, 6:1, tf/tf eluens alkalmazásával tisztítjuk. 221 mg amorf por 2(S)-{[(N°-2(S)-(/N-/2-(morfolino-karbonil)-etil/-N-metil-amino/-kaiiboniloxi)-3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hisztidil] -amino} -1 -ciklohexil-3(S)-hidróxi-6-metil-heptánt kapunk. Op.: 80-87 ’C. Rf: 0,48 (kloroform: metanol, 6:1, tf/tf) 3. példa 222 mg 2(S)-[(N-metil-N-{2-/N-(morfolino-karbonil)-N-metil-amino/-etil}-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav 10 ml száraz diklórmetánban készült oldatát 0 *C-ra hűtjük és 0,051 ml oxalil-kloridot és 3 csepp N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 5 ml száraz diklórmetánban oldjuk. Ezt az oldatot 0 ’C-on hozzáadjuk 300 mg 2(S)-(N°-metil-Nim-tozil-L-hisztidil)-amino)-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán és 57 mg trietilamin 10 ml diklórmetánban készült oldatához. Az elegyet 3 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd végül vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ezután a maradékot 10 ml N,N-dimetil-formamidban oldjuk és az oldathoz 650 mg piridin hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfia segítségével szilikagélen, kloroform : metanol, 9:1, tf/tf eluens alkalmazásával tisztítjuk. 297 mg amorf por 2(S)-[(N°-/2(S)-/l^í-metil-N-(2-/N-(morfolino-karbonil)-N-metil-amino)-etil)-amino/-karboniloxi)-3-fenil-pro-pionil/-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil -3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk. Op.: 69-74 ’C Rf: 0,45 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) 4. példa 217 mg 2(S)-[(N-metil-N-(2-/N-izobutiril-N-metil-amino/-etil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav 20 ml száraz diklórmetánban készült oldatát 0 ‘C-ra hűtjük és 0,054 ml oxalil-kloridot, valamint 3 csepp, N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 5 ml diklórmetánban oldjuk és az oldatot hozzáadjuk 300 mg 2(S)-[(N°-metil-Nim-tozil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán és 63 mg trietilamin 10 ml diklórmetánban készült 0 ’C-os elegyéhez. A reakcióelegyet 3 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml N,N-dimetil-formamidban oldjuk és az oldathoz szobahőmérsékleten 650 mg piridin-hidrokloridot adunk. Az elegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfia segítségével szilikagélen, kloroform : metanol, 9:1, tf/tf eluens alkalmazásával tisztítjuk és 295 mg amorf por 2(S)/(N7(S)-(/N-metil-N-(2-/N-izobutiril-N-metil-amino/-etil)-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hisztidil)-ammo]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk. Op.: 68-72 *C Rf: 0,46 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf) 5. példa Az 1-4. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő: (1) 2(S)-[(N“-{2(S)-(/N,N-dietil-amino/-kaiboniloxi)-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 75-79 ’C Rf: 0,61 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf) (2) 2(S)-[(N°-{2(S)-(/2-metoxi-etil/-amino-karboniloxi)-3-fenil-propionil} -bT-metil-L-hisztidil-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 80-84 *C Rf: 0,45 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf) (3) 2(SM(Na- {2(S)-(/N-(metoxi-karbonil)-metil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N°-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 84-87 ’C R(: 0,55 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf) (4) 2(S)- [(Na- {2(S)-/(N-/2-hidroxi-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propionil-N“-metil-L-hisztidü)-amino]-1 -ciklohexü-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 82-86 ’C Rf: 0,57 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
