202212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminósav-származékok előállítására
1 HU 202 212 B 2 R2 hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R1 és R2 együttesen, a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal morfolino- vagy tiomorfolinocsoportot, ez utóbbi 1-oxidját vagy 1,1-dioxidját, pirrolidin-1-il-, piperidino-, pirazolidin-1-il-, piperazin-1-il-, tiazolidin-l-il-csoportot, ennek 1-oxidját vagy 1,1-dioxidját, oxazolidin-3-il-, perhidropiridazin-1-il-, hexametilén-amino- vagy 1,4-diazabiciklo(4.3.0)nonan-4-il-csoportot alkot, melynek mindegyike egy vagy több alkil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, morfolino-karbonil-alkil-, 0X0-, benzoil-glicil-, terc-butoxi-karbonil-glicil-, terc-butoxi-karbonil-leucil-, terc-butoxi-karbonilhisztidil-, acetil-leucil-, alkoxi-karbonil-, alkarnál-, mono- vagy di-alkil-karbamoil-, benzoil-, cikloalkil-karbonil-, morfolino-karbonil-, alkoxialkanoil- és/vagy mono- vagy dialkil-amino-alkanoil-csoporttal lehet szubsztituálva, R3 hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R4 alkilcsoport. A találmány tárgya eljárás új aminosav-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. Részletesebben a találmány tárgya eljárás új aminosav-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek renin inhibiáló hatással rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás új aminosav-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek renin inhibiáló hatással rendelkeznek, és így vérnyomáscsökkentésre, valamint szívelégtelenség kezelésére alkalmasak, különösképpen orális adagolás mellett A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására azzal jellemezve, hogy a fenti aminosav-származékot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, mint aktív hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. Néhány a találmány szerinti aminosav-származékhoz hasonló szerkezetű renin inhibitor hatású anyagot már leírtak a 172 346 és a 229 667 számú európai szabadalmi leírásokban. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlctú aminosav-származékok előállítására. A képletben R1 1-7 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil-, 1-7 szénato- 25 mos alkil-tio-,' 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil(1-7 szénatomos alkoxij-karbonil-, fenil-(l-7 szénatomos alkoxij-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-, 1,2,36-tetra- 30 hidropiridin-karbonilcsoporttal, adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazin-l-il-karbonilcsoporttal, adott esetben 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-7 szénatomos)-alkil-, morfolino-(l-7 szénatomos)-alkil-, piridil-(l-7 35 szénatomos)-alkil-, fenil-(l-7 szénatomos)-alkil-, piridil-, tiazolil-, fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos)-alkil- és/vagy morfolinocsoportokkal szubsztituált karbamoilcsoporttal vagy (XVII) általános képletű csoporttal, - ahol R5 hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkanoilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy morfolino-karbonilcsoport és R6 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport - szubsztituált; fenilcsoport; vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos 45 alkanoil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, mono-vagy di-(l—7 szénatomos alkil)-karbamoil-, fenil-(l—7 szénatomos alkil)-karbamoil és/vagy morfolino-karbonilcsoportokkal szubsztituált aminocsoport, R2 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és R2 együttesen, a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal morfolino- vagy tiomorfolinocsoportot, ez utóbbi 1- oxidját vagy 1,1-dioxidját, pirrolidin-1-il-, piperidino-, pirazolidin-1-il-, piperazin-1-il-, tiazolidin-l-il-csoportot,ennek 1-oxidját vagy 1,1-dioxidját, oxazolidin-3-iI-, 5 perhidropiridazin-1-il-, hexametilén-amino- vagy 1,4- diazabiciklo(4.3.0)nonan-4-il-csoportot alkot, melyek mindegyike egy vagy több 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxi-(l-7 szénatomosj-alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos)-alkilcsoporttal, mor- 10 folino-karbonil-(l-7 szénatomos)-alkil-, oxo-, benzoil-glicil-, terc-butoxi-karbonil-glicil-, terc-butoxi-karbonil-leucil-, terc-butoxi-karbonil-hisztidil-, acetil-leucil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil-, mono- vagy di-(l—7 szénatomos)-alkil-karbamo- 15 il-, benzoil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-karboil-, morfolino-karbonil-, 1-7 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos)-alkanoil- és/vagy mono- vagy di-(l—7 szénatomos alkil)-amino-(l-7 szénatomosj-alkanoilcsoporttal lehet szubszűtuálva, 20 R3 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és R41-7 szénatomos alkilcsoport. A fenti (I) általános képletű vegyületeket és sóikat az 1. és 2. eljárás szerint állítjuk elő oly módon, hogy a) valamely (V) általános képletű vegyülctet, ahol R8 hidrogénatom, vagy nitrogén-védőcsoport, és R3 és R4 a fent megadott, vagy annak az aminocsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját valamely (VI) általános képletű vegyülettel, ahol R1 és R2 a fent megadott, vagy annak a karboxi-csoporton kialakított reakcióképes származékával vagy sójával rcagáltatunk, és az adott esetben jelenlévő nitrogén-védőcsoportot lehasítjuk, vagy b) az (Ib) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R2, R3, R4 és R6 a fent megadott, és A 1-7 szénatomos alkiléncsopoit, valamely (la) általános képletű vegyületről, ahol R71-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, és 40 A, R2, R3, R4 és R# a fent megadott, vagy annak sójáról lehasítjuk az 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot. A találmány szerinti eljárás leírásában alkalmazott elnevezések részletes értelmezését az alábbiakban adjuk meg. Alkalmas „1-7 szénatomszámú alkilcsoportok” lehetnek például egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, t- 50 -butil-csoport, pentilcsoport, izopenülcsoport, hexilcso-2
