202200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített indolinonszármazékok előállítására
1 HU 2Q2200 B 2 A találmány tárgya tökéletesített eljárás helyettesített indolinon-származékok előállítására. Ilyen vegyületeket a 0113694-B számú európai szabadalmi leírásban szív-érrendszeri betegségek kezelésére alkalmas anyagokként írtak le. Helyettesített indolinon-származékok előállítására szolgáló eljárásokat az irodalomban már közöltek, különösen olyanokat, amelyek során nitro-sztirol-vegyületeken redukáló ciklizálást hajtanak végre acetil-klorid és vas(III)-klorid jelenlétében [1. például Guillanmel J. és munkatársai, Tetrahedron 36,2459-2465 (1980) és Guillanmel J. és munkatársai, Hcterocycles 17,1531-1536 (1980)]. Az ilyen eljárások hátránya, hogy a ciklizált termékek kitermelése alacsony és más, nemciklizált termékek keveréke jön létre. A fenti közlemények közül csak egy példában írnak egyedi ciklizált termék képződéséről, amelynek kitermelése mindössze 49%. Azt találtuk, hogy bizonyos szubsztituált indolinonszármazékok redukáló ciklizálási körülmények között jelentősen magasabb kitermeléssel állíthatók elő (a ciklizált termékek kitermelése elérheti a 98%-ot is) a fenti adatok alapján várhatónál. így a találmány szerint eljárást dolgoztunk ki az (I) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport és n = 1, 2 vagy 3 -és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, mely szerint a (U) általános képletű vegyületen - ahol X jelentése aminnal kiszorítható csoport és n jelentése a fenti -redukáló ciklizálást hajtunk végre legalább 2 ekvivalens vízmentes vas(III)-klorid és legalább 2 ekvivalens acetil-halogenid, továbbá oldószer jelenlétében, és így (III) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X és n jelentése a fenti és Z halogénatomot jelent; ezután a (III) általános képletű vegyület halogénatomjának eltávolítása útján (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben X és n jelentése a fenti; majd- az X szubsztituenst -N(R)2 általános képletű csoporttal - ahol R jelentése a fenti - helyettesítjük, és- adott esetben a vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk át. A (II) általános képletű vegyületek ciklizálásához acetil-halogenidként előnyösen acetil-bromidot használunk. Előnyös oldószer a diklór-metán. Az X szubsztituens célszerűen halogénatom, előnyösen brómatom. A Z szubsztituens célszerűen brómatom, előnyösen klóratom. n jelentése 1, 2 vagy 3, előnyösen 2. Az R szubsztituens célszerűen Q-Q-alkil-csoportot, előnyösen propilcsoportot jelent A (II) általános képletű vegyület ciklizálását célszerűen 2 ekvivalens acetil-klorid vagy acetil-bromid és 2 ekvivalens vas(III)-klorid jelenlétében hajtjuk végre. A ciklizáláshoz előnyösen 2 ekvivalens acetil-kloridot és 3 ekvivalens vas(III)-kloridot használunk. Ezért a találmány szerinti eljárás különösen alkalmas (DIA) képletű vegyületek előállítására és e vegyületeknek (IA) általános képletű vegyülctekké vagy ezek hidrokloridjává való átalakítására. A kiindulási (II) általános képletű nitro-sztirol-vegyületek a szakirodalomból jól ismert eljárások segítségével állíthatók elő. Például izokrománt (forgalmazza pl. az Aldrich Chemical Company) brómmal kezelve a megfelelő 2-(2’-bróm-etil)-benzaldehid jön létre, amelyet például nátrium-metoxid jelenlétében nitro-metánnal reagáltatva a kívánt nitro-sztirol-vegyülethez, azaz 2-(2’-bróm-etil)-béta-nitro-sztirolhaz jutunk. A találmányt a következő példák mutatják be. 1. példa 2-(2'Bróm-etil)-benzaldehidpreparálása és tisztítása Diklór-metánban (20 ml) oldott brómot (29,6 g, 185,2 mmól) 1 óra alatt, erős fényforrás közelében diklór-metánban (150 ml) oldott izokrománhoz (25 g, 186.0 mmól) adunk olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet mintegy 35 *C legyen. A keveréket még 1 óráig a fényforrás közelében tartjuk, a hőmérsékletet 40 *C alatt tartva. A keveréket csökkentett nyomáson bepárolva nehéz sárga olajat kapunk, amelyet nitrogénatmoszféra alatt 1,5 óráig 80 *C-os olajfürdőn tartunk. A nyersterméket diklór-metánban (150 ml) oldjuk és vízzel (100 ml) mossuk. A szerves fázis mosásához nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (vízzel 100 ml térfogatra felhígított telített oldat, 30 ml) használunk. Ezután a szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk (MgS04). Az oldószer feleslegét csökkentett nyomáson lepárolva 34,07 g (88,9%) 2-(2’Bróm-etil)-benzaldehidet kapunk nehéz sárga olaj formájában. Tisztítás Nátrium-metabiszulfítot (25 g) vízben (25 ml) oldunk és metanollal denaturált ipari szeszt (20 ml) adunk hozzá. Ezután hozzáadjuk a fenti benzaldehidet, 30 percig keverjük, majd diklór-metánt (75 ml) adunk hozzá. A képződött szuszpenziót leszűrve fehér port kapunk, amelyet nátrium-karbonát-oldathoz (13,5 g nátrium-karbonát 220 ml vízben) adunk, majd a keverékhez diklór-metánt (50 ml) adunk. Rázás után a szerves és a vizes réteget elválasztjuk. Az extrakciókat kétszer megismételjük. A kapott három kivonatot egyesítve, szárítva (MgS04) és bepárolva 14,99 g 2-(2’-bróm-etil)-benzaldehidet kapunk áttetsző halványsárga olaj alakjában; kitermelés: 43,9%; forráspont: 110 ‘C/55,33 N.nr2. 2A. példa 2-(2’Bróm-etil)-béta-mtro-sztirol preparálása Nitro-metánt (47,9 g, 0,785 mól) nitrogénatmoszféra alatt metanolban (250 ml) oldunk és az oldatot lehűtjük -10 *C-ra. Metanollal (70 ml) készült nátrium-metoxid-oldatot(29,6%, 106,7 g) adunk hozzá-10 *C-on 50 perc alatt és a képződött szuszpenziót további 50 percig -30 *C és -35 *C közötti hőmérsékleten keverjük. A szuszpenzióhoz dimetil-formamidban (220 ml) oldott 2-(2’-bróm-etil)-benzaldehidet (106,5 g, 0,5 mól) adunk 30 perc alatt, -35 'C-on. A keveréket -30 *C hőmérsékleten 40 percig tovább keverjük, majd 0 *C-os sósavoldatba (1100 ml, 6n) öntve hirtelen lehűtjük. A képződött sárga szilárd anyagot leszűrve, vízzel mosva és szárítva 102.0 g (70%) 2-(2’-bróm-etil)-béta-nitro-sztirolt kapunk; olvadáspont 67-68 *C. 2B. példa 2-(2’Bróm-etil)-béta-nitro-sztirol preparálása 2-(2'Bróm-etil)-benzaldchidet (10 g) előzetesen kis mennyiségű nálríum-metoxid-oldattal (1 g, 30%-os metanolos oldat, tömeg/tömeg) meglúgosított metanolhoz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
