202200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített indolinonszármazékok előállítására
3 HU 202200 B 4 (200 ml) adunk. Az oldathoz ezután nitrometánt (3,7 g) adunk és a kapott oldatot nitrogéngáz alatt lehűtjük 0 *C-ra. Ezután keverés közben mintegy 30 perc alatt metanolban (50 ml) oldott 30%-os nátrium-metoxid-oldatot (9 g) adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután mintegy 0 *C-on 1 óráig keveijük, majd 6n sósavoldathoz (200 ml) adjuk. A sárga kristályok formájában kivált 2-(2’-bróm-etil)-béta-nitro-sztirolt (9,51 g, 80%) szűrés után összegyűjtjük és levegőn 20-30 *C-on megszárítjuk. A metanol előzetes meglúgosítása lehetővé teszi, hogy csak egy oldószert használjunk, a hozzáadás biztonságosabb legyen és a reakcióhőmérsékletet könynyebben érjük el. 3A. példa 4-(2’ Bróm-etil)-3-klór-l 2-dihidro-2H-indol-2-on preparálása 2-(2’Bróm)-béta-nitro-sztirolt (1,69 g, 6,6 mmól) diklór-metánban (50 ml) oldunk és keverés közben lehűtjük 0 'C-ra. A kapott oldathoz acetil-kloridot (0,96 ml, 1,06 g, 13^ mmól), majd por alakú vízmentes vas(in)-kloridot (4,38 g, 27 mmól) adunk. A sötétvörös szuszpenziót 0 *C-on 5,5 órán át erőteljesen keverjük, majd 100 ml 5%-os sósavoldat és 100 ml kloroform keverékébe öntjük, 5 percig rázzuk és a rétegeket szétválasztjuk. MgS04 felett szárítva és a kloroformos fázist bcpárolva 1,78 g (98%) 4-(2’-bróm-etil)-3-klór-l,3-dihidro-2H- indol-2-on t kapunk sárgásfehér kristályos por alakjában. Éterrel triturálva vagy kloroform/etanol (15 : 1) elegyből átkristályosítva fehér por képződik. A nyerstermék klórmentesítését további tisztítás nélkül hajtjuk végre. 3B. példa 4-(2’Bróm-elil)-3-klór-l J}-dihidro-2H-indol-2-on preparálása 2-(2’Bróm-etil)-béta-nitro-sztirolt (44 g, 172 mmól) diklór-metánban (1000 ml) oldunk és -10 *C-on egymást követően, gyorsan acetil-kloridot (24 ml, 338 mmól) és vas(III>kloridot (83,8 g, 615 mmól) adunk hozzá. A reakcióelegyet -10 ‘C és 0 *C közötti hőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd vizes In sósavoldattal (2 x 750 ml) mossuk. Szárítás után a diklór-metánt vákuumban lepároljuk. A visszamaradt nyúlós barna anyagot (57 g) diklór-metán/benzin [40-60 *C forráspont (3 : 1 térfogat)] elegyben szuszpendáljuk. A képződött világosbarna sziláid anyagot összegyűjtve 30,76 g (65%) 4-(2’-bróm-etil)-3-klór-13-dihidro-2H-indol-2-ont kapunk; olvadáspont 168-170 *C. A 4-(2’-bróm-etil)-3-klór-13-dihidro-2H-indol-2- -on ipari szintű előállítását a 3C., 3D. és a 3E. példa mutatja be. 3C. példa 4-(2‘ Bróm-etil)-3-klór-l J-dihidro-2II-indol-2-on preparálása Vas(III)-klorid (284 kg) diklór-metánnal (3401) készült, előre lehűtött oldatához 0 *C-on acetil-kloridot (9,2 kg) adunk olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet ne legyen magasabb 5 *C-nál. A reakcióelegyet 0 *C-5 ‘C hőmérsékleten 15 percig keveijük. A keverékhez 2-(2’-bróm-etil)-béta-nitro-sztirol [12,88 kg (16,22 kg nedves tömeg: víztartalom 20,6%)] diklór-metánnal (551) készült, előzetesen vízmentesített oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet ne haladja meg az 5 'C-ot. A reakcióelegyet 5-10 ‘C hőmérsékleten 5 óráig keverjük. Vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) elemzéssel igazoljuk, hogy a reakció teljesen lezajlott. Ezután a reakciókeveiékhez vizet (2401) adunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne legyen magasabb 20 *C-nál. Az elegyet 30 percig keverjük. A diklór-metános réteget izoláljuk és vízzel tovább mossuk (3 x 1201). A diklór-metános fázist ezután mintegy 60 1 térfogatra bepároljuk. Lehűtés után (20 *C) petrolétert (forráspont 60-80 ‘C, 401) adunk hozzá és a képződött csapadékot 10 *C-on 30 percig keverjük. A nyers reakciókeverék nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) elemzése a várt termát 93,22%-os tisztaságát mutatja Idd. A 4-(2’-bróm-etil)-3-klór-13- -dihidro-2H-indol-2-ont szűréssel összegyűjtjük, a szűrletet petroléterrel mossuk (601) és éjszakán át 80 ‘C-on szárítjuk. 103 kg (78%) címben megadott vegyületet kapuink. 3D. példa 4-(2’Bróm-etil)-3-klór-l,3-dihidro-2H-indol-2-on preparálása Megismételjük'^’ 3C. példában leírt eljárást azzal a különbséggel, hogy a 2-(2*-bróm-etil)-béta-nitro-sztirol mennyisége 12j88 kg (16,95 kg nedves tömeg: víztartalom 24%). A nyers reakciókeverék HPLC elemzése azt mutatja, hogy a várt tennék tisztasága 96,83%. A termék izolálása után 7,5 kg (54%) címben megadott vegyületet kapunk. 3E. példa 4-(2'Bróm-etil)-3-klór-l,3-dihidro-2H-indol-2-on preparálása A 3C. példa eljárását hajtjuk végre azzal a különbséggel, hogy a 2-(2’-bróm-etil)-béta-nitro-sztirol mennyisége 11,7 kg (1538 kg nedves tömeg: 25,4% víztartalom). A nyers reakciókeverék HPLC elemzése azt mutatja, hogy a várt termék tisztasága 96,2%- A tennék izolálása után 5,7 kg (54%) címben megadott vegyületet kapunk. 4A. példa 4-(2’Bróm-etil)-1 J-dihidro-2H-indol-2-on preparálása 4-í2’-Bróm-etil)-3-klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-ont (344 g. 126 mmól) 10%. Pd/C katalizátorral (34 g) együtt keverünk és 85 *C-on 99%-os ipari denaturált szesz/víz 19:1 keverékében (400 ml) oldott nátrium-hipofoszfit-hidrátot (45 g) adunk hozzá. HPLC elemzés szerint a reakció 1 óra alatt végbemegy. A reakciókeveréket leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt sárga szilárd anyagot vfz/ipari denaturált szesz [19,; 1 (200 ml)] elegyében szuszpendáljuk, keverés ut& leszűrjük és éjszakán át szárítjuk. 2632 g (87%) 4-(2’-bróm-etil)-13-dihidro-2H-indol-2-ont kapunk; olvadáspont 140-145 *C. A HPLC elemzés szerint a termék alapvetően egy komponensből áll (92,8% tisztaság). 4B. példa 4-(2'Bróm-etil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on preparálása 4-(2’Bróm-etil)-3-klór-1,3-dihidro-2H-indol-2ont (23,6 g, 86 mmól), nátrium-hipofoszfit-hidrátot (35 g) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
