202199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származék előállítására
1 HU 202 199 B 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű l-(terc-butil-amino)-3-[(2-metil-1 H-indol-4-il)oxi]-2-propanol-benzoát hidrogén-malonátjának az előállítására. A4 388 320 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás közli az (I) képletű vegyüld hidrogén-malonátját és annak alkalmazását tremor (remegés) ellen. A 2 635 209 számú némd szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat ismerteti a bázis előállítási eljárását és a vegyüld további indikációs területeit. Azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület hidrogén-malonátja jó hozammal előállítható úgy, hogy a (II) képletű 3-amino-2-metil-fenolt ecetsavanhidriddel reagál tatva a (III) képletű 3-(acetil-amino)-2-metil-fenollá alakítjuk, az utóbbit nátrium-amiddal kezeljük, az így kapott (IV) képletű 4-hidroxi-2-mctiI-indolt epiklórhidrinnel reagáltatjuk, majd az így előállított (V) képletű l-klór-3-[2-metil-lH-indol-4-il)oxi]-2-propanolt terc.-butil-aminnal hozzuk kölcsönhatásba, az így kapott (VI) képletű bázist benzoesavanhidriddel kezeljük, és az így nyert (I) képletű bázist malonsavval hidrogén-malonáttá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás előnye az idézett irodalom szerinti eljárásokkal összehasonlítva abban áll, hogy jobb hozammal és nagyobb tisztasági fokkal kapjuk mind a közbenső termékeket, mind a végterméket. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példában részletesen ismertetjük. Példa 1- (terc.-Butil-amino)-3-[(2-metil-lH-indol-4-il)-oxi]-2-propanol-benzoát hidrogén-malonát előállítása a) lépés: 2- (Acetil-amino)-2-metil-fenol előállítása 30 g 3-amino-2-metil-fenol és 171 ml víz oldatához keverés közben addig adagolunk 30 tömeg%-os sósavoldatot, amíg a pH értéke 5-re nem csökken. Ezután 27,2 g ecetsavanhidridet adunk az oldathoz, és 30 percig 25 *C hőmérsékleten keverjük, majd 30 tömeg%-os vizes nátronlúgoldattal a pH értékét 5-re állítjuk, és utána az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor az oldatot 5 ‘C-ra hűtjük, és a kicsapódott kristályos terméket centrifugáljuk. A csapadékot 50 ml jéghideg vízzel mossuk, és vákuumban mintegy 70 *C- on 20 órán át szárítjuk. így az a) lépés cím szerinti termékét kapjuk, op.: 159-161 *C. Kitermelés: 94,5%. b) lépés: 4-Hidroxi-2-metil-indol előállítása 36 g nátrium-amidot keverés közben 166 ml magas forráspontú szénhidrogén-oldószerbe (PKWF 4/7) adagolunk, majd a keverékhez szobahőmérsékleten körülbelül 5 perc alatt 27,7 g 3-(acetil-amino)-2-metil-fenolt adagolunk. Az így kapott szuszpenziót nitrogéngáz alatt körülbelül 300 ml magas forráspontú szénhidrogén-oldószerbe (PKWF 4/7) adagoljuk, amelyet körülbelül 200 *C hőmérsékleten tartunk; ennek során nagymennyiségű gáz szabadul fel. Ezt követően a reakcióelegyet 1 3/4 órán át körülbelül 200 *C hőmérsékleten keverjük, majd körülbelül 80 *C-ra hűtjük, és lassan, keverés közben, 45 perc alatt 335 ml vizet adagolunk hozzá. Elválasztás után a szerves fázist előbb 10 ml 30 tömeg%-os vizes nátronlúgoldattal, majd 100 ml vízzel mossuk, az egyesített vizes fázist 100 ml toluollal extraháljuk, a toluolos kivonatot elvetjük, és a vizes fázishoz körülbelül 25 ‘C-on keverés közben körülbelül 100 ml 30 tömeg%-os vizes sósavoldatot adunk. A sósav hozzáadása során nyomon követjük apH-érték csökkenését, és amidőn a pH a 10,5-öt eléri, az elegyet kristályos 4-hidroxi-2-metil-indollal oltjuk. A sósavoldat hozzáadása után az elegy pH-értékének körülbelül 4,5-nck kell lennie. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 1 (kán át keverés közben körülbelül 25 ‘C-on tartjuk, majd 5 ‘C-ra hűtjük, és 2 órán át tovább keverjük. A kicsapódott nyersterméket körülbelül 50 ml hideg vízzel mossuk, majd körülbelül 20 órán át körülbelül 60 *C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Az így kapott, cím szerinti nyersterméket etil-acetát és toluol elegyéből átkristályosítva tisztítjuk, és körülbelül 60 *C-on körülbelül 20 órán át vákuumban szárítva jutunk a b) lépés tiszta, cím szerinti termékéhez; op.: 124-126 ‘C. Kitermelés: 75-85%. c) lépés: l-(terc.-Butil-amino)-3-[(2-mctil-lH-indol-4-il)oxi]-2-propanol előállítása 5 g 4-hidroxi-2-metil-indol, 17,7 g cpiklórhidrin és 0,05 ml piperidin elegyét keverés közben körülbelül 65 ‘C-ra melegítjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd körülbelül 55 *C-on körülbelül 2 óra alatt 7 ml körülbelül 30 tömcg%-os vizes nátronlúgoldatot adunk hozzá, és az így kapott elegyet körülbelül 55 *C-on át 1 órán át keverjük. Ekkor az elegyhez 11 ml vizet és 7,5 ml cpiklórhidrint adunk. Rövid időtartamú keverés után két fázis különül el; a vizes fázist elöntjük. A szerves fázist körülbelül 60 ‘C-on vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot 25 ml izopropanolban oldjuk, és ezt az oldatot 7 g terc.-butil-amin és 12 ml izopropanol 55 ‘C hőmérsékletű elegyéhez adjuk. Az így kapott elegyet 1 órán át 82 ‘C belső hőmérsékleten, majd további 1 órán ál visszafolyató hűtő alatt forrásponton melegítjük. Ezután az elegy térfogatát körülbelül 20 ml-re bepároljuk, a maradékot körülbelül 10 *C-ra hűtjük, és körülbelül 15 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az így képződött csapadékot centrifugáljuk, és 8 ml hideg izopropanollal mossuk. Izopropanolból történő többszöri átkristályosítás után jutunk a c) lépés cím szerinti tiszta termékéhez, op.: 131-133 ‘C. Kitermelés: 52,5%. d) lépés: l-(terc.-Butil-amino)-3-[(2-metil-lH-indol-4-il)oxi]-2-propanol-benzoát előállítása 40 ml toluol és4gl-(terc.Butil-amino)-3-[2-metil-lH-indol-4-il)-oxi]-2-propanol elegyét nitrogéngázzal védve, keverés közben forráshőmérsékletre (körülbelül 110 *C) melegítjük, és 37 ml toluolban oldott 4,04 g benzoesavanhidridet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána körülbelül 90 ‘C-ra hűtjük, ellenőrizzük, hogy a reakció befejeződött-e, majd az elegyet lehűtjük 25 ‘C-ra, és 8 ml vizes, körülbelül 25 tömeg%-os ammóniaoldatot és 16 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott elegyet körülbelül 15 percig keverjük, majd 40 ml vizet adunk hozzá, és ismét 5 percig keverjük. A fázisokat elkülönítjük, és a toluolos fázist 20 ml vízzel háromszor kirázzuk. Ezután a toluolos fázist bepároljuk, és így a d) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
