202199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származék előállítására

3

HU 202 199 B

4

lépés cím szerinti termékét nyers lepárlási maradékként kapjuk. Kitermelés: 88%.

e) lépés:

l-(terc.-Butil-amino)-3-[(2-metil-lH-indol-4-il)oxi]-2-propanol-benzoát hidrogén-malonát előállítása A d) lépésben kapott nyersterméket 25 ml acetonban oldjuk, és nitrogéngázzal védve, a megvilágítást és kizárva 7 ml acetonban oldott 1,5 g malonsavat adunk hozzá. Oltókristályok hozzáadása után az elegyet kristálykiválásig keverjük, utána 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 15 órán át -10 *C hőmérsékleten keverjük. Ekkor a kristályos terméket centrifugáljuk, és acctonból többszőr átkristályosítjuk. így az e) lépés, azaz az 1. példa cím szerinti termékét kapjuk, op.: 160-163 ‘C (bomlás közben). Kitermelés: 93,3%.

Elemzési adatok CaH^N^.CjHtO« képletre (mólsúly: 484,55):

számított: C%64,4; H%6,7; N%5,8; 0%23,l; talált: C% 643; H%6,6; N%5,8; 0%23,4.

IR spektrum (kálium-bromidban, cm-1) egységekben): 3330 (NH indol); 3000 (C-H); 3000-2500 (NH+); 1715 (C-O; észter); 1680 (C-O; malonsav); 1600, 1550,1505 (NH, C=C); 1440 (CH, CH2, CH3); 1450 (C-O); 1360-1380 (CH3, CH=C) 1282,1262 (CH*-O, Ó=C-0); 772, 712 (aromás 1,2,3-szubsztituált, aromás monoszubsztituált).

UV spektrum maximumai acetonitrilben:

nm

e

195

5,71 x 10*

222

4,64 x 104

269

1,11 xlO4

A bázis és a hidrogén-malonát spektrumait Broker HX-90E típusú spektrométerben deutero-kloroformban és deutero-dimetil-szulfoxidban mértük TMS belső standard-dal.

Az 'H-NMR értelmezése:

Proton

Szabad bázis

Hidrogén-malonát

ppm

ppm

1-NH

7,9

10,95

2-CH3

235

235

H-C,

635

6,1

H-Cs

635

6,5

H-Q

7,0

6,8-H-C,

63

7,1

H-Q.

4,4

4,4

H-Q,

53

5,6

H-Q,

3,1

3,45

5-NH

1,15

11

6’-CHj

1.1

1,35

H-C2”, H-C6"

8,05

8,05

H-C3”, H-C4",

73-7,7

7,4-7,8

H-C5"

CH2 malonsav

2,8

COOH malonsav

9-12

A fenti táblázatban közölt adatok az (la) képlet alapján értelmezhetők.

SZABADALMI IGÉNYPONT

Eljárás (I) képletű 1 -(terc.-butil-amino)-3-[(2-metil-1H-indol-4-il)-oxi]-2-propanol-benzoát hidrogén-malonátjának az előállítására, ahol

a) a (II) képletű 3-amino-2-metil-fenolt ecetsavanhidriddel reagáltatjuk,

b) az így kapott (III) képletű 2-metil-3-acetil-amino-fenolt nátrium-amiddal kezeljük,

c) az így kapott (TV) képletű 4-hidroxi-2-metil-indolt epiklórhidrinnel reagáltatjuk, majd

d) az így előállított (V) képletű 1-klór-3-[(2-metil-lH-indol-4-il)-oxi]-2-propanolt terc.-butil-aminnal reagáltatjuk, és az így kapott (VI) képletű l-(terc.-butil-amino)-3-[(2-metil-lH-indol-4-il)-oxi]-2-propanolt benzoesavanhidriddel kezeljük, és az így kapott (I) képletű bázist malonsawal hidrogén-malonáttá alakítjuk, azzal jellemezve, hogy a b) lépésben a gyűrűzárást úgy hajtjuk végre, hogy a (ID) képletű vegyületet és a nátrium-amidot szobahőmérsékleten szénhidrogén oldószerben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót ugyanennek az oldószernek 200 *C-ra felmelegített további részleteihez adjuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

3