202188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás poliamin-származékok előállítására
3 HU 202 188 B 4 A fenti reakcióvázlatban R’ jelentése az (I) általános képletnél megadott R jelentéssel azonos, azzal a feltétellel, hogy R-nek XH^Arj-íCH^- jelentése esetén y értéke nullától eltérő kell legyen, Boc jelentése t-butoxi-karbonil védőcsoport, Q jelentése pedig terc-butil-csoport. A fenti ötlépéses eljárásban a kezdő lépés egy speciális N-alkilezés, amellyel olyan vegyületeket állítunk elő, ahol n = 3. A kiindulási reakcióban egy diamin [ahol m jelentése az (I) általános képletnél megadott] két ekvi- 10 valens acetonitríllel reagáltatunk melegítés közben, adott esetben valamilyen megfelelő oldószerben, az irodalomban jól ismert reakciókörülmények között. A kapott (2) képletű ciano-származékot kémiai úton, hidrogénnel redukáljuk valamilyen katalizátor, előnyösen 15 platina-oxid jelenlétében, valamilyen megfelelő oldószer és 8 ekvivalens sósav vagy hidrogénbromid elegyében, így megkapjuk a hidrogén-halogcnid sót Természetesen más redukáló rendszerek, például lítium-alumínium-hidrid is alkalmazható a (3) általános képletű ve- 20 gyületek előállításához. A következő reakciólépésben a sósavas sót valamilyen bázissal semlegesítjük és a nitrogénatomokat védjük, előnyösen di-t-butil-dikarbonáttal. Az (5) általános képletű tetra N-védett amint valamilyen megfelelő al- 5 kil-halogeniddel(kloriddal vagy bromiddal) ieagáltatva alkilezzük kálium-butoxid jelenlétében, a reakciót ismert módon, a standard alkilezési eljárások szerint eljárva hajtjuk végre. Az alkilezés után eltávolítjuk az N-védőcsoportokat, ezt a reakciót szintén ismert módon, például savas, előnyösen sósavas kezeléssel, valamilyen megfelelő oldószer vagy oldószerrendszer, például dietil-oxid-etanol, jelenlétében hajtjuk végre. Az N-védőcsoportok eltávolítása után megkapjuk a (6) általános képletű vegyületet A B reakcióvázlat olyan (I) általános képletű vegyületek előnyös előállítási eljárását ismerteti, ahol n = 4 (de az eljárás alkalmazható olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is, ahol n = 2-6) és amely vegyületek analógok az A reakcióvázlatban 6-os jelöléssel ellátott vegyületekkel. B reakcióvázlat R’fCH^CHO N-védés H2N(CH2)n.OH---------------► R’HNÍCH^OH----------------* PtCVH2 7 8 MsCl R’NÍCHjX.OH---------------►R’N-(CH2)nOMs --------------------- 5 I piridin I NHCCH^J^H Boc Boc I I Boc Boc 9 10 ahol n értéke elsődlegesen = 4, de lehel 2-6, Boc pedig a t-butoxikarbonil nitrogén-védőcsoport (ez az előnyös védőcsoport, de helyette lehet bármely megfelelő N-védőcsoport), R’ jelentése X-/Ar/-csoport, X és Ar jelen- 40 tése az (I) általános képletnél megadott, n’ = nulla vagy egy, Ms jelentése mezil-csoport. A fenti reakciósor reduktív dezalkilezéssel kezdődik, ahol egy (7) képletű amino-alkohol és egy megfelelő aldehid reagáltatásával a (8) képletű R’-szubszliluált 45 amino-alkoholt állítjuk elő, amelynek N-atomjál védjük. Az így kapott (9) képletű N-védett amino-alkoholt (10) képletű mezilátjává alakítjuk ismert módon, például mczil-kloriddal reagáltatva, piridin és előnyösen valamilyen oldószer, így diklór-metán jelenlétében. 50 Ezt követően a mezilátot ismeri módon alkilezzük valamilyen N-védett diaminnal [mint amilyen a BocNH(CH2)m-NHBo]) kálium-t-butoxid jelenlétében, valamilyen oldószerben (DMF, dimetil-formamid). Az így kapott (5) képletű tetra N-védett tetraminról az A reakcióvázlatban ismertetettek szerint távolítjuk el a védőcsoportokat. Azon esetekben, amikor olyan (I) általános képletű vegyületeket akarunk előállítani, ahol n = 2, előnyösen a C reakcióvázlatban ismertetett eljárást alkalmazzuk, majd a kapott (13) képletű intermediereket az A reakcióvázlatban ismertetett módon alkilezzük. C reakcióvázlat H2NCH2CH2NH2 + BríCH^Br —- H2N(CH2)2NH(CH2)mNH(CH2)2NH2 11 12 13 ahol m jelentése az (í) általános képletnél megadott. A fenti N-alkilezési reakcióban valamilyen (12) képletű dihalogén-alkánt feleslegben vett (10-szeres 60 mennyiségű) etilén-diaminnal (11) reagáltatunk valamilyen megfelelő oldószerben, például ctanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az R szubsztituenseket a (13) képletű intermedier terminális nitrogénatomjain viselő végtermék előállítását megfelelő aldehidekkel 65 végzett reduktív alkilezési eljárásokkal végezhetjük N- védőcsöpörtök hiánya esetén, ahogy azt már az A reakcióvázlat ismertetésekor alternatív módszerként ismertettük. Eljárhatunk úgy is, hogy a (13) intermediert N-védjük, alkilezzük, majd eltávolítjuk a védőcsoportokat, az A reakcióvázlat 3., 4. és 5. reakciólépésében ismertetett módszerrel analóg módon eljárva. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Ar 3
