202188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás poliamin-származékok előállítására
1 HU 202 188 B 2 A találmány tárgya eljárás új, (f) általános képletű poliamin-származékok előállítására, A találmány szerinti eljárással előállított poliamin- származékok el parazita egysejtűek (protozoák) okozta fertőzések következtében létrejött betegségek gyógyítására használatosak. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű RHN(CH,)J«l(CH2)BNH(CH2)nNHR (I) poliamin-származékok - ahol n jelentése 2-6, m jelentése 5-10, R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, két kettős kötést tartalmazó 3-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, vagy-(CH^-Ar-X csoport, ahol Y jelentése 0, 1 vagy 2, Ar jelentése fcnil- vagy naftilcsoport, X jelentése hidrogénatom vagy -SR! általános képletű csoport, ahol Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására. Goodson és munkatársai [Brit. J. Pharmacol 3, 49 (1948)] bizonyos bisz(alkil)a,(o-alkil-diamonokat ismertetnek, melyek egysejtűek által okozott betegségek 25 (amoebiasis) elleni szerek hatóanyagaként alkalmazhatók. Israel és munkatársai szerint a spermin és a spermidin különböző tri- és tetramin származékai, beleértve az N,N’-bisz(3-amino-propil)-a,G)-di-amino-alkánokat [J. 30 Med, Chcm. 7, (6), 710 (1964)], valamint az N,N'-bisz(2-amino-etil)-a,Cű-alkilén-diamonok [J. Med. Chem. 14,11 (1971)] tumor-ellenes aktivitással rendelkeznek. Brown és Woodcock [Pestic, Sei. 4, 485 (1973)] az N,N’-bisz(3-amino-propil)-a,(ú-alkilén-díaminokat és az N,N’-bisz(3-dietil-amino-propil)-N,N’-dietil-l,4- -diamino-butánt, melyek ismert spermidin analógok, növények gomba-betegségei ellen alkalmazható szerként írnak le. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik 5 melegvérű állatokban parazita egysejtűek által okozott különböző betegségek gyógyítására használhatók. Az (I) általános képletű hatóanyagot az egysejtűekkel szemben hatásos mennyiségben adjuk be a parazita-gazda betegeknek. A kezelést adott esetben omitin vagy 10 arginin dekarboxiláz inhibotor terápia egészítheti ki. Azokban az esetekben, amikor R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, az alkilcsoport lehet egyenes láncú vagy elágazó láncú, előnyösen t-butil-csoport; amikor R jelentése két kettős kötést tartalmazó 3-6 szénatomos 15 alifás szénhidrogéncsoport, előnyös a következő csoport: -CH2CH=C=CH2. A -(CH2)n- csoportokban n értéke 2-6, a csoport előnyösen butilén-csoport. A -(CH2)y-(Ar)-X csoportokkal definiált esetekben 20 y értéke előnyösen egy vagy kettő, Ar jelentése előnyösen szubsztiluálatlan fend- vagy naftil-csoport, de szubsztituált esetben az -SRi szubsztituensnél az Rí jelentése előnyösen metil-, etil- vagy t-butil-csooprt. Mindegyik, az (I) általános képletbe tartozó vegyület esetében a molekula szimmetrikus. Ez azt jelenti, hogy például a terminális R csoportok azonosak, és a -(CH^molckularészek is azonosak. A találmány bemutatását megkönnyíti bizonyos rövidítések alkalmazása. Például, a OCHiNHíCHjjjNHíCH^NHÍCH^jNHCH^ szerkezet egyik vegyülete, az l,8-bisz-[(fenil)metil]-1,5,14,18-tetraazaoktadekán rövidített jelölése: BnNH/3/NH/8/NH/3/NHBn, ahol Bn = benzil-csoport, de nevezhetjük bisz-benzil-3-8-3 vgyületnek is (a nit- 35 rogénatomok nyilvánvalóak). Az alábbi reakcióutakkal illusztráljuk az (I) általános képletű vegyületek előállítását. A reakcióvázlat EtOH CN(CH2)2NH(CH2)mNH(CH2)2CN 2 H2N(CH2)mNH2------------+ h2c=chcn Pt02 2 + H2----------------►H2N(CH2)3NH(CH2)mNH(CH2)3NH2 ■ 4HC1 HCl/AcOH 3 O O II II NaOH/H2Q 3 + O-C-O-C-O -------------------► HNÍCH^jN-ÍCHj) JM-ÍCH^jNH I I THF I l i i Q Q Boc Boc Boc Boc 4 Kt-BuO 4 + R’-halogenid ---------------► R’NÍCH^NÍCH^NÍCH^NR’ DMF I l i i Boc Boc Boc Boc 5 Et20 5 + HC1----------► R’NH(CH2)3NH(CH2)mNH(CH2)3NHR’ • 4HC1 EtOH 6 2
