202184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás terc-butil-3-oxobutirát előállítására
5 HU 202 184 B 6 rcakciókeveréket is alkalmazhatjuk kiindulási anyagként a következő eljárási lépésnél, és 5. a kívánt terméket nagy tisztasággal és nagy kitermeléssel lehet előállítani. A fentiek alapján a találmány szerinti eljárás a tcrc-butil-3-oxobutirát ipari méretű előállítására igen előnyösen alkalmazható. Ennek következtében a találmányunk szerinti eljárás igen előnyös olyan termékek ipari méretű előállítása esetében, amelyek kiindulási anyagként terc-butil-3-oxobutirátot alkalmaznak. így például igen előnyös a találmány szerinti eljárás az előzőekben részletesen ismertetett (XI) általános képletű cefalosporin-vegyületek előállításához alkalmazott kiindulási anyagok előállítására. A (XI) általános képletű cefalosporin-vegyületek, valamint sóik igen kiváló antimikróbás hatással rendelkeznek. A következő példákban a találmány szerinti eljárást mutatjuk be közelebbről, a korlátozás szándéka nélkül. A példákban alkalmazott rövidítések jelentése a következő: s: szinglett, CDC13: deutério-kloroform, %: tömcg%; az NMR mágneses rezonancia-spektrum adatokat, hacsak másképp nem jelöltük, tclrametil-szilán belső standard alkalmazásával 90 MHz-nél vettük fel, és a kémiai eltolás értékeket 5-val jelöljük (ppm). 1. példa 74,1 g terc-butil-alkoholt elkeverünk 0,61 g4-(dimetil-amino)-piridinneI, és cseppenként hozzáadunk 84,1 g diketént 50-60 'C hőmérsékleten keverés közben 1 óra alatt. Ezután a keverést még további 1 órán át folytatjuk 30-50 *C hőmérsékleten, amikor is színtelen, tiszta keveréket kapunk, amelyet csökkentett nyomáson ledesztillálunk (fp.: 85 ‘C/20 Hgmm), amikor is 156 g (98,6%) terc-butil-3-oxobutirátot kapunk. NMR (CDClj): 5 3,34 (2H, s), 2,25 (3H, s), 1,47 (9H, s) ppm 2 2. példa Terc-bulil-2-metoxi-imino-3-oxobutirát előállítása 741,2 g terc-butil-alkoholt elkeverünk 6,1 g 4-(dimetil-amino)-piridinnel, és cseppenként 50-60 ‘C hőmérsékleten keverés közben 1 óra alatt hozzáadunk 840,7 g diketént. Ezután a keverést még 1 órán át 30-50 *C hőmérsékleten végezzük, majd a kapott színtelen tiszta reakciókeverékhez 1501 g ecetsavat adunk. A kapott oldathoz ezután cseppenként 1,35 liter vízben oldott 773,2 g nátrium-nitritet adagolunk 5-9 *C hőmérsékleten 14 óra alatt, majd 8-18 *C hőmérsékleten még 1,5 órán át keverjük. E reakciókeverékhez ezután 1,42 liter toluolt és 1,3 liter 5%-os vizes nátrium-klorid oldatot adagolunk, majd hozzáadunk 1,1 liter vízben oldott 600 g nátrium-hidroxidot, hogy a pH értékét 6,7-re beállítsuk. A reakciókeveréket ezután két rétegre választjuk, a vizes réteget 0,7 liter toluollal extraháljuk, az extraklumot egyesítjük a toluolos réteggel, és 1,2 liter 5%-os vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd a toluolt ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, amikor is viszkózus olaj formájában nyerjük a nyers terc-butil-2- hidroxi-imino-3-oxobutirátot. A fenti vegyülethez ezután 6 liter vizet adunk, majd hozzáadunk még 28 *C hőmérsékleten keverés közben 800 ml 30%-os nátrium-hidroxidot, amikor is a pH értékét 9-re beállítjuk. A kapott oldathoz ezután 1324 g dimctil-szulfátot adagolunk 28-30 ‘C hőmérsékleten 20 perc alatt, majd 4 órán át keverjük 25-30 ‘C hőmérsékleten, miközben 500 ml 30%-os vizes nátrium-hidroxidot adagolunk hozzá, hogy a pH értékét 8,7-9-re beállítsuk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket 4 liter metilén-kloriddal extraháljuk, a vizes fázist további 2 liter metilén-kloriddal extraháljuk, a mclilén-kloridos rétegeket egyesítjük, 1 n vizes nátrium-hidroxiddal, 1 n sósavval, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk (1-1 liter mennyiségben), a kapott oldatot ezután vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 1878 g terc-butil-2-metoxiimino-3-oxobutirátot nyerünk. Kitermelés: 93,3%. NMR (CDClj): 5 4,08 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,53 (9H, s) ppm 3. példa 1.2,8 liter metilén-kloridban feloldunk 805 g 2. példa szerint előállított terc-butil-2-metoxiimino-3-oxobutirátot, majd a kapott oldatba 210 g sósavgázt vezetünk 3-6 °C hőmérsékleten 8 óra alatt, majd a kapott reakciókeveréket 5 'C hőmérsékleten 15 órán át állni hagyjuk. A felülúszót ezután szárazra pároljuk, amikor is 556 g 2-metoxiimino-3-oxobutirátot nyerünk kristályos szilárd anyag formájában. Kitermelés: 95,8% NMR (CDClj): 4,17 (3H, s), 2,44 (3H, s) ppm 2. 3 liter mctilén-ldoridban feloldunk 460 g 2-meloxi-imino-3-oxovajsavat, hozzáadunk 46 ml 25%-os ecetsavas hidrogén-bromidot, majd a kapott oldathoz 7-15 ‘C hőmérsékleten cseppenként 372 g brómot adagolunk 372 ml metilén-kloridban oldva 2 óra leforgása alatt. Ezután erőteljesen nitrogént buborékoltatunk át a rendszeren 30 percen át 7-8 ’C hőmérsékleten a melléktermékként képződött hidrogén-bromid eltávolítására. A felülúszóhoz ezután szilikagélt adagolunk (Kieselguhr 60,70-230 mesh, Merck gyártmány), valamint aktivált csontszenet (Takeda Chemical Industry Ltd. gyártmány) adagolunk, és a kapott keveréket 10-15 *C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó olajos anyagot 685 ml xilolban oldjuk, majd 15 órán át 5 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló kristályos anyagot szűrjük, xilol/n-cxán =1:1 eleggycl (100 ml) és n-hexánnal (200 ml) mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, amikor is 434 g 4-bróm-2-metoxiimino-3- -oxovajsavat nyerünk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyaghoz 238 ml 100/15 = xilol/n-hexán elegyet adunk, amikor is további 82,3 g 4-bróm-2-metoxiimino-3-oxovajsav kristályosodik ki. Kihozatal: 72,7%. NMR (CDClj): 4,36 (2H, s), 4,20 (3H, s), ppm 3.50 ml metilén-kloridhoz 2,62 g foszfor-pentakloridot adagolunk, keverjük, majd 0-5 *C hőmérsékleten hozzáadunk 2,06 g előző pont szerint nyert 4-bróm-2- -metoxi-imino-3-oxovajsavat. A kapott keveréket ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 25 ml vizet adunk hozzá, keverjük, majd két rétegre választjuk szét. A szerves fázist 5 ml vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot 5 ml tetrahidorfuránban oldjuk, amikor is 4- -bróm-2-metoxiimino-3-oxobutiril-kloridot nyerünk. 4.12 ml vizet elkeverünk 7 ml tetrahidrofuránban, és feloldunk benne 1,65 g 7 ß-amino-3-(l,2,3-tiadiazol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
