202183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásellenes diarilszármazékok előállítására
1 HU 201 183 B 2 A találmány tárgya eljárás új leukotrién antagonisták előállítására, amelyek nemcsak SRS-A leukotrién (azaz LTC4, LTD4, LTE4) antagonism hatásúak, hanem LTB4 leukotrién antagonista hatásúak is. Az LTB4 úgy ismert mint gyulladásos megbetegedések, például övsömör és bélgyulladás előidéző oka. A tüdő allergikus reakcióinak kutatása kimutatta, hogy a lipoxigenázok hatására keletkező arachidonsav származékok különféle betegségállapotokkal kapcsolatban állnak. Néhány ilyen arachidonsav metabolitot mint eicosatetraénsavak osztályába tartozó vegyületet tartanak számon és ezeket leukotriéneknek nevezik. Három ilyen vegyületről a mai ismeretek szerint úgy vélik, hogy ezek a fő komponensei a korábban lassan reagáló anaphylaxis ágensnek nevezett anyagnak. A leukotrién B4 (LTB4) egy pro-gyulladásokozó lipid, amely részt vesz az övsömör, a reumatikus gyulladás, a krónikus tüdőbetegségek, a bélgyulladások és más gyulladásos állapotok pathogén folyamataiban. Ezek a betegségek a polimorf magvú leukociták beszűrődésével és aggregálódásával jellemezhetők. Az aggregálódott polimorf magvú leukociták felszabadítanak szövetlebontó enzimeket és reaktív kémiai anyagokat, amik a gyulladást okozzák. Az LTB4 antagonizing ennél fogva új gyógyászati lehetőséget jelent ilyen betegségek esetében. Hasonlóan a leukotrién D4 (LTD4) antagonisták alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyek az LTD4 túlzott felszabadulásával jellemezhetőek, beleértve az azonnali hiperérzékenység betegségeket, mint az asztmát vagy sokkot is. Az irodalomban leírtak leukotrién antagonistákat, amelyek a (XXI) alapképlettel rendelkeznek, de a találmány szerint (I) általános képletű vegyületektől eltérnek. Ilyen vegyületeket írtak le a 108 592 számú, 132 366 számú és a 132 367 számú európai szabadalmi leírásokban. Meglepő módon felfedeztük, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nemcsak LTD4 antagonista hatással rendelkeznek, hanem közülük számos LTB4 antagonista hatású is. Az LTB4 lényeges okozó anyaga a krónikus gyulladásos betegségeknek, mint például az övsömörnek és a bélgyulladásnak (IBD). Jelenleg sem az övsömör esetében, sem az IBD esetében nem rendelkezünk megfelelő gyógyászati eljárással. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol az általános képletben A és D jelentése egymástól függetlenül cianocsoport, (XXII) általános képletű csoport vagy 5-tetrazolilcsopoit, n jelentése 0 vagy 1, Y jelentése oxigénatom, karbonilcsoport, (XXIII) képletű csoport, (XXIV) képletű csoport, (XXV) képletű csoport, metiléncsoport vagy (XXVI) kép- letű csoport, m jelentése 1, 2 vagy 3, E jelentése oxigénatom, p jelentése 1-16 egész szám, és Z jelentése hidrogénatom vagy (XXVII) általános képletű csoport, ahol G jelentése egy kötés, oxigénatom (XXVIII) általános képletű csoport vagy (XXIX) képletű csoport, Q jelentése fenilcsoport vagy halogénatommal, 1-3 szénatomszámú alkoxicsoporttal, trifluor-melilcsoporttal vagy (XXX) általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport, és p és t jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2, R! jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy -E-(CH2)P-Z hidroxi- és metoxicsoporttól eltérő. A találmány szerinti eljárással előállított anyagok leukotrién által okozott gyulladásos betegségek kezelésére alkalmazhatók. A vegyületek nagyrésze LTB4 antagonista hatással is rendelkezik, és így alkalmazható például övsömör, bélgyulladás és allergiás betegségek, mint például asztma gyógyítására, amelyekben a leukotriéneket tekintik okozati anyagoknak. A találmány szerinti eljárással előállított tetrazol vagy karbonsav hatóanyagokat gyógyszerészetileg elfogadható hordozó és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozhatjuk fel. A találmány szerinti eljárással előállított leukotrién antagonisták előnyös csoportját képezik az (la) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik, ahol az általános képletben A” és D” jelentése egymástól függetlenül karboxilcsoport vagy 5-tetrazolil-csoport, m’ jelentése 1, 2 vagy 3, előnyösen 1 vagy 2; p’ jelentése 4-12 egész szám, és Z jelentése az (I) általános képletre megadott. Az alábbi definíciókban megadjuk a leírásban alkalmazott elnevezések jelentését. Az 1-3 szénatomszámú alkilcsoport ebevezés alatt egyenes és elágazó szénláncú 1-3 szénatomot tartalmazó alifás csoportokat, mbt például metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot és izopropilcsoportot értünk. Az 1-3 szénatomszámú alkoxiesoport ebevezés alatt metoxiesoportot, etoxiesoportot, propoxiesoportot és izopropoxi-csoportot értünk. A halogénatom ebevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot értünk. Amennyiben A vagy D jelentése karboxilcsoport vagy 5-tctrazolil-csoport a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körébe azok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit is beleértjük. Amennyiben az általános képletben Y jelentése a (XXIV) képletű csoport vagy (XXV) képletű csoport, vagy amennyiben G jelentése a (XXDO képletű csoport, különféle sztereoizomer termékek állhatnak elő. A találmány tárgykörébe nemcsak egyes sztereoizomerck tartoznak bele, hanem valamennyi egyes izomer és ezek lehetséges keverékei is. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket irodalomban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Például számos (I) általános képletű keton-szerkezetű vegyület az I. reakcióvázlat szerinti eljárással állítható elő, ahol A’ és D’ jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, vagy cianocsoport, A” és D” jelentése egymástól függetlenül karboxilcsoport vagy 5-tetrazolil-csoport és w jelentései) vagy 1. A reakcióvázlat szerint a (II) általános képletű savkloridot Friedel-Crafts reakció körülményei között a (III) általános képletű keton-származékot állítjuk elő. Bármely a szakirodalomban ismert, ilyen reakcióban alkalmazón eljárás alkalmazható. Előnyös foganatosítá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
