202183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásellenes diarilszármazékok előállítására
3 HU 201 183 B 4 si mód szerint a (II) és (III) általános képlett! vegyületek reakcióját Lewis sav mint például alumíniumklorid alkalmazásával nem reaktív oldószer, mint például diklórmetán jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót előnyösen körülbelől 0 *-25 *C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre és az általában 2-4 órán belül befejeződik. Ezzel a reakcióval a (IV) általános képlctű vegyidet észter és nitril származékát állíthatjuk elő, amelyet ezt követően a megfelelő (V) általános képlett! sav és/vagy tetrazol vegyületté alakíthatunk szokásosan alkalmazott módszerekkel. Például a (TV) általános képletű észterek hidrolízisét számos savas vagy bázikus eljárással végezhetjük, és előnyösen vizes körülmények között hajtjuk végre. Két előnyös foganatosítási mód szerint lítiumhidroxidot alkalmazunk aceton/víz elegyben vagy káliumhidroxidot alkalmazunk metanol)víz elegyben. Az első foganatosítási mód esetében a hidrolízis körülbelül 20- 30 *C hőmérsékleten, körülbelül 12-18 óra alatt befejeződik, míg a másik esetben 20-30 *C-on 1 óra alatt teljessé válik. Hasonlóan a (IV) általános képletű nitrilek megfelelő tetrazolokká történő átalakítását számos, szokásosan alkalmazott eljárással elvégezhetjük. Általában a nitrilt nem reaktív oldószerben azid reagenssel reagáltatjuk. Előnyös g foganatosítási mód szerint ammóniumazidot alkalmazunk dimetil-formamidban vagy tributil-ónazidot alkalmazunk nem reaktív oldószerben, mint például dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban. Az utóbbi reakciókörülmény alkalmazása esetében a reakcióelegyet általában a reakcióelegy visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre vagy ehhez közeli hőmérsékletre melegítjük. Az átalakulás ilyen körülmények között általában 2-3 nap alatt teljessé válik. Általában olyan vegyületek előállítása során, amelyek észter és nitrilcsoportot is tartalmaznak, előnyös először a nitrilcsoportot tetrazollá alakítani és ezután végezni az észtercsoport hidrolízisét. Abban a speciális esetben, ha a (XXXI) általános képletű csoport a két fenilcsoportot összekapcsoló szénlánc kapcsolódási pontjával szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, a módosított ül. reakcióvázlat szerinti eljárás alkalmazható. Ebben az eljárásban a (IX) általános képletű ciklusos anhidridet reagáltatjuk a (III) általános képletű benzolszármazékkal és termékként a (XI) általános képletű bcnzofenon-ecetsav szerkezetű vegyületet, valamint a (XII) általános képletű fenil-etanon szerkezetű vegyületet kapjuk. Ezek a vegyületek szokásos eljárásokkal, mint például kromatográfiával, választhatók el egymástól és külön-külön szokásosan alkalmazott eljárásokkal a megfelelő savakká, tetrazolokká, észterekké stb. alakíthatók. A (IX) és (III) általános képletű vegyületek reakciója a fentiekben hivatkozott I. és II. reakcióvázlatokban leírt Friedel-Crafts reakció módosított változata. Azonban az előnyösen alkalmazható reakciókörülmények az ott leírtakkal azonosak. Más, bonyolultabb eljárások is alkalmazhatók a diaril-éterek előállítására. Az alkalmazott reakcióút függ a kívánt molekula szubsztituenseinek minőségétől és helyzetétől. Egy eljárást a találmány szerinti előnyös vegyületek előállítására az V. reakcióvázlaton mutatunk be, ahol R’i jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport. Az V. rcakcióvázlat általános módszert mutat be olyan vegyületek előállítására, amelyekben a propionsav szubsztituens a (XXXII) általános képletű csoporttal szomszédos helyzetben van. Az V. reakcióvázlaton tehát egy általános előállítási eljárást mutatunk be hasonló vegyületek előállítására, amelyek más funkciós csoportokat tartalmaznak mint az (I) általános képletben megadottak. AVI. reakcióvázlatban további átalakítási eljárásokat mutatunk be. A reakcióvázlat értelmében a (XVIII) általános képletű vegyületet, amelyet bármely leírt módszerrel állítottunk elő, alakítjuk át (azaz olyan vegyület, amely (I) általános képletű anyag, amelyben a (XXXII) általános képletű funkciós csoport metoxiesoport). A metoxiesoportot a szakirodalomban ismert valamelyik módszerrel eltávolítjuk és a megfelelő fenolt állítjuk elő. Egyik ilyen eljárás például hidrogénbromid alkalmazása ecetsavban, egy másik eljárás pedig olvadt piridin hidrokloriddal történő reagáltatás. Ezekben az eljárásokban általában a karbonsav észter funkciós csoport ugyancsak átalakul szabad karbonsav formává. Ezután a karbonsav vegyületet a megfelelő diészter (XX) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyet bázissal és a megfelelő (XXXIB) általános képletű, az V. reakcióvázlatban alkalmazott alkilezőszerrel reagáltatunk. Az alkilezési reakcióval a (XXI) általános képletű étert állítjuk elő, amely ezután más származékokká alakítható át a szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel. A fent ismertetett eljárások alapján, amelyekkel a találmány szerinti benzofenon vegyületeket ((I) általános képlctű vegyületek, ahol az általános képletben Y jelentése karbonilcsoport) állítjuk elő, számos különféle Y funkciós csoportot tartalmazó vegyidet is előállítható. Például a benzofenon a megfelelő karbinollá redukálható ((I) általános képletű vegyület ahol Y jelentése a (XXIII) képletű csoport). Ezt az átalakítást legegyszerűbben a benzofenon és nátriumborhidrid például etanol oldószerben végrehajtott reakciójával végezhetjük el. Ha a karbinolt teljesen difenilmetán származékká akarjuk redukálni ((I) általános képletű vegyület, ahol Y jelentése melilén-csoport) erre a karbinol katalitikus hidrogéngázzal történő redukálása a legegyszerűbb módszer. Katalizátorként például aktív szénre felvitt palládiumot alkalmazhatunk. A szokásos reakciókörülmények és nem reaktív oldószerek alkalmazhatók; például az átalakítás esetében az ecetsav előnyösen alkalmazható. Bármely fenti átalakítás esetében előnyös, hogy a sav közbenső termék helyett észter közbenső terméket alkalmazzunk. A redukció után az észter savvá történő hidrolízise bármely szokásos módon elvégezhető. Hasonlóan a benzofenon átalakítható oximmá ((I) általános képletű vegyület, ahol Y jelentése a (XXIV) képletű csoport), hidroxilaminnal történő reakcióban. Általában a hidroxilamin hidroklorid sóját alkalmazzuk és ugyanakkor egy nem reaktív savmegkötő oldószer, mint például piridin, alkalmazása előnyös. Ismét előnyös, hogy ezt az átalakítást a vegyület észter formáján végezzük és ezt követően szokásos módszerekkel ebből karbonsav állítható elő. A benzofenonból ismert módszerekkel ugyancsak előállítható a találmány szerinti etilén analóg vegyület ((I) általános képletű anyag, ahol Y jelentése a (XXVI) képletű csoport). Ez az átalakítás a benzofenon vegyületen végrehajtott Wittig reakcióval lehetséges, amelyet azelőtt végzünk el, mielőtt bármely más reaktív csoportot, például tetrazol-csoportot vagy karbonsav-csoportot 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
