202118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nootróp hatású dipeptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU202118B A találmány tárgya eljárás hatóanyagként angiotensin-converting-enzim gátlókat (ACE gátlókat) vagy fiziológiailag elviselhető sóit tartalmazó nootróphatású gyógyszerkészítmények előállítására. Az angiotensin-converting-enzim (ACE vagy EC 3.4.15.1) egy dipeptidil-karboxi peptidáz, amely az angiotenzin I (ANG I) karboxi-terminális végéről egy hisztidil-leucin részt hasít le, és így angiotenzin II (ANG II) oktapeptidet termel (SKeggs és munkatársai: J. Exp. Med. 103, 295, 1956, Cushman és Cheung: Biochem. Pharmacol. 20,1637,1971, Geiger: Arzneim. Forsch. 34,1386,1984). Az ACE egy sor más peptid C-terminális végét is hasítja, ilyen például a bradikinin, a P anyag, az enkefalin és a neurotenzin (Dorer és munkatársai: Circ.Res. 34,824, 1974, Cascieri és munkatársai: Molec. Pharmacol. 25, 287, 1984, Erdős és munkatársai: Biochem. Pharmacol. 27, 843, 1978, Skidgel és munkatársai: Peptides, 5, 769, 1984). Az agy autoradiográfiás vizsgálata szerint nagy mennyiségű ACE található az alapi ganglionban, így a farkos putamenben, a nicleus accumbensben és a globus palludusban, míg kisebb mennyiségben a mandula alakú magban (Chai és munkatársai: Neuroscience 20,615,1987, Israel és munkatársai: Cell. Molec. Neurobiol. 5, 211,1985). Az ACE agyban kifejtett működése még nincs pontosan felderítve, de azt már tapasztalták, hogy az időskori magas vérnyomásnak az ACE gátló kaptoprillal történő kezelése során az enyhe elmezavar tünetei is javulnak (Croog és munkatársai: New Engl.I.Med. 314,1657,1986, Etienne és Zubenko: TIPS 8, 329, 1987, Jachuck és munkatársai: J. Roy Coll. Gén. Praction. 32,103,1982, Zubenko és Nixon: Am. I.Psychiat. 171,110,1984). Az első ismertetések szerint az ACE gátlók kedély javító hatással is rendelkeznek, de ezek a beszámolók csak egyedi esetek elbeszélésén alapultak (Richardson és Wyke: Drugs 35 Suppl. 5, 80,1988). Az ACE gátlóknak az emlékezetre gyakorolt hatását szisztematikusan csak az enalaprillal kapcsolatban vizsgálták az alacsonyvérnyomás kezelésével összefüggésben (Lichter és munkatársai: Br. J. CLin. Pharmacol. 21,641, 1986). A technika állása alapján tehát nem volt ismert és számítani sem lehetett rá, hogy az ACE gátlók közvetlen hatást fejtenek ki az emlékezetre. Az ACE gátlóknak a CNS-ben kifej tett hatását vizsgálva meglepő módon azt találtuk, hogy egyes ACE gátlók nootróp hatással rendelkeznek. A találmány tárgya tehát eljárás hatóanyagként ismert módon előállított (I) általános képletű dipeptideket vagy ezek fiziológiailag elviselhető sóit tartalmazó nootróp hatású gyógyszerkészítmények előállítására, a képletben A és B jelentése együtt (a) képletű csoport, és C jelentése hidrogénatom, vagy A és C jelentése együtt (b) általános képletű csoport, ahol n értéke 3 vagy 4, és B jelentése hidrogénatom, vagy A, B és C jelentése hidrogénatom, X jelentése tio-metil-csoport vagy (c) képletű csoport, Y jelentése metilcsoport vagy -(CH2)4-NH2 képletű csoport. 1 Az „ismert módon előállított” kifejezés a jelen találmány elsőbbségi napja előtt publikált eljárásokat öleli fel. Előnyösen alkalmazható (I) általános képletű vegyületek például: (A) képletű vegyület l-[N-(lS-etoxi-karbonil-3-fenü-propü)-S-alani l]-oktahidro-cikloenta[b]pirrol-2-karbonsav (ramipril) (B) képletű vegyület lS-(3-tio-2-metil-l-oxo-propü)-L-prolin (kaptopril) (C) képletű vegyület 1 S-[N-( 1 -etoxi-karbonü-3-fenü-propü)-L-alanil]-L-prolin (enalapril) (D) képletű vegyület 1 -[N-( 1 S-etoxi-karbonil-3-fenil-propü)-S-alanil]-exo-spiro(biciklo[2.2.2]oktán-2,3-pirrolidin) -5-karbonsav hidroklorid (S82 8882), (E) képletű vegyület lS-[N-(l-etoxi-karbonil-3-fenü-propil)-L-lizin ]-L-prolin (F) képletű vegyület 1 -[N-( 1 -etoxi-karbonü-3-fenil-propil)-alanil]oktahidroindol-2-karbonsav. Az (I) általános képletű vegyületeknél, amelyek több királis atomot tartalmaznak, valamennyi lehetséges ismert diasztereomert, így racemátot vagy enantiomert, vagy a különböző diasztereomerek elegyeit tartalmazó gyógyszerkészítmények is előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek és előállítási eljárásuk ismert, például a ramiprü előállítását ismerteti 79 022 számú európai szabadalmi leírásból, a kaptopril előállítását ismerteti a 2 703 828 számú NSZK-beli szabadalmi leírás, az enalaprü előállítását ismerteti a 12 401 számú európai szabadalmi leírás, és az S 82 8882 előállítását ismerteti a 116 276 számú európai szabadalmi leírás. Az (I) általános képletű vegyületek sója a vegyületek savas vagy bázikus természetétől függően alkálifém- vagy alkáliföldfém- vagy fiziológiaüag elviselhető amin sója, valamint szervetlen vagy szerves savak, például sósav, hidrogén-bromid és kénsav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav sója lehet. A gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő. Ebből a célból az ismertetett farmakológiailag hatásos vegyületeket megfelelő gyógyászati segédnayagokkal, tabletta, drazsé, kapszula, szuppozitórium, emulzió, szuszpenzió vagy oldat formájában szereljük ki, amelyek legfeljebb mintegy 95 tömeg%, előnyösen 10-75 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Szakember átlagos tudásához tartozik annak eldöntése, hogy az adott gyógyszerkészítményhez milyen segédanyagot alkalmazunk. Oldószer, gélképző, szuppozitórium alapanyag, tablettázó segédanyag és más hordozók mellett felhasználhatók például antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habmentesítők, ízjavítóanyagok, konzerválószerek, oldásközvetítők vagy színzőanyagok is. A hatóanyagok adagolhatok orálisan, rektálisan vagy párén terálisan (például intravénásán vagy szubkután), előnyösen orálisan. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
