202118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nootróp hatású dipeptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202118B Orális adagoláshoz a hatóanyagot megfelelő adalékanyaggal, így stabilizátorral vagy inert hígítóanyaggal keverjük, és a szokásos módon adagolásra alkalmas készítménnyé, így tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldattá alakítjuk. Inert hordozóként felhasználható például gumiarábikum, magnézia, magnézium-karbonát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, elsősorban kukoricakeményítő. A készítmény lehet száraz vagy nedves granulátum formájában is. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerkétn felhasználhatók például növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj. Szubkután vagy intravénás adagoláshoz a hatóanyagot vagy annak fiziológiailag elviselhető sóját kívánt esetben szokásos anyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként felhasználható például a víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkoholok, például etanol, propanol, glicerin, valamint cukoroldatok, így glükóz vagy mannit-oldat, valamint különböző oldószerek elegyei. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisát különböző körülmények, így a kezelt beteg kora, állapota stb., az adagolás módja és hasonlók befolyásolják. Az átlagos napi dózis általában 0,01- 3 mg/kg, de alkalmazhatunk ennél nagyobb vagy kisebb dózisokat is. 1. példa Orális készítmény előállítása 1000 tablettát állítunk elő az alábbi segédanyagokból, amelyek 10 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak hatóanyagként: 3 hatóanyag 10g kukoricakeményítő 140 g zselatin 7,5 g mikrokristályos cellulóz 2,5 g magnézium-sztearát 2,5 g A hatóanyagot és a kukoricakeményítőt vizes zselatin oldattal keverjük el. A keverékei szárítjuk és granulátummá őröljük. A mikrokristályos cellulózt és a magnézium-sztearátot elkeverjük a granulátummal. A kapott granulátumot 1000 tablettává préseljük, amelynek során minden tabletta 10 mg ACE gátló hatóanyagot tartalmaz. A kapott tabletták kognitív zavarok kezelésére és megelőzésére felhasználhatók. 2. példa Az 1. példával analóg módon 1000 tablettát állítunk elő, amelyek 10 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak. 3. példa Zselatin kapszulát töltünk meg az alábbi keverékkel, amelynek során 10 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó készítményt kapunk. hatóanyag 10 mg magnézium-sztearát 1 mg laktóz 214 mg A kapszulák kognitív zavarok kezelésére és megelőzésére felhasználhatók. 4. példa Injekciós oldat előállítása 4 hatóanyag 250 mg metil-parabén 5 g propil-parabén 1 g nátrium-klorid 25 g injekciós víz 5 liter A hatóanyagot a konzerválóanyaggal együtt és a nátrium-kloriddal együtt 3 liter injekciós célra alkalmas vízben oldunk és injekciós célra alkalmas vízzel 5 literre hígítjuk. Az oldatot sterilen szűrjük és aszeptikusán sterüezett üvegekbe töltjük, amelyeket steril gumidugóval zárunk le. Minden üveg 5 ml oldatot tartalmaz. A hatóanyagok nootróp hatását szkopolaminnal kiváltott amnéziában úgynevezett inhibitory avoidence test (step-through model) segítségével vizsgáltuk. A vizsgálatokhoz 20-25 g testtömegű hím Hattersheim, NMRI egereket alkalmaztunk dózisonként, ületve vizsgálatonként 10 állatból álló csoportokra osztva. A vizsgálatokat kétkamrás ketrecekben végeztük, ahol az egyik kamrát 100 W-os lámpával vflágítottuk meg, amely a kellő fény mellett megfelelő hőmérsékletet is biztosít. Az egereket egyenként a megvilágított kamrába helyeztük, ahonnan az állatok egy fotocellával ellátott átjárón keresztül egy sötét kamrába juthatnak. Az állatok általában 20- 25 másodpercig maradtak a megvilágított kamrában, amikoris az átjárón keresztül átmentek a sötét kamrába. Az átjárót ekkor egy automatikus csapóajtóval lezártuk. Az állatok talpát a sötét kamrában 1,0 másodpercen keresztül 1 mA erősségű árammal ingerektük. Erre a fájdalmas ingerre az állatok emlékeznek. Az ingerlés után az állatokat két csoportra osztottuk, az egyik csoport a következő vizsgálat előtt 5 perccel 2 mg/kg s.c. szkopolamint, a másik csoport kontrollként sóoldatot kapott. 24 óra elteltével próbakísérletet hajtottunk végre, ennek eredményét értékeltük. Az állatokat ismét a megvilágított ketrecbe helyeztük. A legtöbb olyan állat, amely nem kapott előzetes szkopolamin kezelést, emlékezett a fájdalmas ingerre, és nem vagy csak igen hosszú idő után (mintegy 280-300 másodperc) ment át a sötét ketrecbe. A 24 órával korábban szkopolamin injekcióval kezelt állatok lényegesen rövidebb késlekedés után mentek át a sötét kamrába, mint az első sorozatban. Egy másik kísérletben az állatokat a vizsgálatok előtt 3 napon át kezeltük a vizsgált hatóanyaggal. A negyedik napon kapták a fájdalomingert, az ötödik napon végeztük a vizsgálatot, amely napokon a vizsgált hatóanyagot 60 perccel a kísérlet előtt adagoltuk. A kontroll állatok csak hordozóanyagot kaptak. A DSD csoportot (visszatérés teszt) a CSC csoporthoz (visszatartás teszt) hasonlítottuk, a különbség 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
