202111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként (R)-(E)-4-(3-foszfono-2-propenil)-2-piperazinkarbonsavat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202111B A találmány tárgya eljárás hatóanyagként az (I) képletű (R)-(E)-4-(3-foszfono-2-propenü)-2-piperazinkarbonsavat vagy annak hidrátját vagy gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen savaddíciós sóját tartalmazó új gyógyászati készítmények előállítására. A 3 804 936 sz. német közrebocsátási irat ismerteti, hogy az (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények felhasználhatók LH-elválasztással kapcsolatos kóros állapotok kezelésére; a kóros fokozott izomtónus kezelésére; az agyi iszkémiával kapcsolatos állapotok kezelésére; szorongásos állapotok, szkizofrénia, depresszió vagy a központi idegrendszer degenerálódásából eredő betegségek kezelésére; fiilcsengés (tinnitus) kezelésére; epilepszia kezelésére vagy fájdalom enyhítésére. A találmány azon azúj, meglepő felismerésünkön alapszik, hogy az (I) képletű (R)-(E)-4-(3-foszfono- 2-propenil)-2-piperazinkarbonsav javítja egerek szociális kölcsönhatásait és egymás közötti közeledési hajlamát. Meglepő módon felismertük továbbá, hogy az (I) képletű vegyületeknek az alvást fokozó, például alvást kiváltó és erősítő hatása van. További felismerésünk, hogy az (I) képletű vegyület gátló hatást fej t ki a kiterjedt depresszióra patkányok homloki (frontális) kéregállományában. Mindezek alapján a találmány olyan új, csökkent motivációval és/vagy szociális elszigetelődéssel jellemezett betegségek és alvási zavarok, valamint migrén kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására vonatkozik, amelyek hatóanyagként az ismert módon előállított (I) képletű (R)-(E)-4-(3- foszfono-2-propenil)-2-piperazinkarbonsavat vagy annak hidrátját vagy gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sóját tartalmazzák. Az „ismert módon előállított" kifejezés a találmány elsőbbségi napja előtt publikált eljárásokra vonatkozik. E gyógyászati készítményeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy az (I) képletű vegyületet vagy annak hidrátját vagy gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és egyéb segédanyagokkal összekeverjük. Az (I) képletű vegyületet és előállítását a 2 201 676 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban ismertetik. Az (I) képletű vegyület mind kationos, mind savaddiciós sókat képezhet. Kationos sói például az ammonium-, nátrium-, kálium-, kalcium-, piperidinium-, morfolinium- vagy pirrolidiniumsója; savaddiciós sói például a sósavval, bróm-hidrogénsawal, kénsavval metánszulfonsawal, benzolszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal vagy trifluorecetsawal alkotott sói. Ezek a sók ismert módon állíthatók elő. Az (I) képletű vegyület és sói hidrátokat is képezhetnek; az (I) képletű vegyület előnyösen monohidrát alakú. Az (I) képletű vegyületnek egerek szociális kölcsönhatásaira és egymás közötti közeledési hajlamára gyakorolt befolyását az „intruder” (zaklatási) próbával igazoltuk (A. K. Dixon; Triangle 21, 95 (1982); A. K. Dixon ésH.P.Kaesermann: „A menekülési magatrtás etofarmakológiája" (angolul) a következő helyep: Ethopharmacology of Agonistic Behaviour in Animals and Humans, szerk. Olivier B„ 1 Mos J., Brain P. F., kiadó Martinous Ni jhoff Publishers, Dordrecht, 46-79. old. /1987/). Dózisonként 8 nőstény OF-1 egeret (Sandoz, Basel) alkalmaztunk. Az összes megfigyeléseket vörös fényben végeztük. E vizsgálati módszer alkalmazása során az (I) képletű vegyület 0.3-3 mg/kg mennyiségben orálisan adagolva növelte az állatok szociális érintkezésének gyakoriságát és időtartamát, s így csökkentette az állatoknak a helyzet által előidézett szociális elszigetelődését. A szociális kölcsönhatásokat f okozó hatása alapján az (I) képletű vegyület alkalmas olyan betegségek kezelésére, amelyek jellemzője - főként időskorú egyéneken -a csökkent motiváció és/vagy a szociális elszigetelődés. Az ezen alkalmazási célra megfelelő adag természetesen függ például a hatóanyag befogadójától, az adagolás módjától, valamint a kezelendő kóros állapot jellegétől és súlyosságától; általában azonan kielégítő eredményeket érünk el állatokon naponta körülbelül 0,3 mg/testsúly-kg-től (az alábbiakban röviden: mg/kg) körülbelül 3 mg/kg-ig terjedő mennyiségű hatóanyag adagolásával. Nagyobb emlősök, például az ember esetében a javasolt napi adag körülbelül 5-800 mg (I) képletű vegyület, amelyet célszerűen például 2-4 részdózisra elosztva adagolunk. A találmány révén lehetővé válik az (I) képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sójának az alkalmazása olyan betegségek kezelésére, amelyek jellemzője a csökkent motiváció és/vagy a szociális elszigetelődés. A fentiek értelmében a találmány módszert tesz lehetővé olyan betegségek kezelésére, amelyek jellemzője a csökkent motiváció és/vagy a szociális elszigetelődés. E kezelési módszer abban áll, hogy a beteg egyénnek az (I) képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sójának terápiás mennyiségét adagoljuk. E sók hatásosságának nagyságrendje az (I) képletű vegyület hatásával azonos. A találmány révén lehetővé válik továbbá az (I) képletű vegyület vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása olyan betegségek kezelése céljából, amelyek jellemzője a csökkent motiváció és/vagy a szociális elszigetelődés. Ezek a gyógyászati készítmények a szokásos módon, például tabletta vagy oldat formájában állíthatók elő. Az (I) képletű vegyületnek alvásfokozó, például alvást előidéző és az alvást elősegítő hatását patkányokon, az állatok alvása közben felvett elektroenkefalogrammal (az alábbiakban rövidítve: EEG), H. Kleinlogel és munkatársai (Waking and Sleeping 4, 77 /19S0/) módszerével, kábeles felvétellel igazoltuk. E vizsgálatunkat 4 nőstény Wis tar-patkányon végeztük. A 3-4 hónapos állatokat pcntobarbital-nátriummal érzéstelenítettük, amelyet intraperitoneális (i.p.) úton mg/kg mennyiségben 1 ml 0,9%-os konyhasóoldalban adagoltunk. (E célra az Abbotcég NembutalK 6F készítményét alkalmaztuk). Afülkagyló-reflex megszűnése után az állatok féjét leborotváltuk, és sztereotaktikus eszközben rögzítettük. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
