202108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szerotonin antagonista hatású indol-karbonsav vagy imidazolil-metil- karbazol-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202108B A találmány tárgya eljárás szerotonin 5HT3 antagonísta hatású vegyületeket, úgy mint- indol-3-il-karbonsav endo-8-metü-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il észtert és/vagy valamely savaddíciós vagy kvaterner ammonium sóját, vagy 1,2,3,9-tetrahidro-9-metü-3-[(2-metü-lH- imidazol-l-il)-metil]-lH-karbazol-4-on-t tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A fentiekben említett két vegyületnek szerotonin 5HT3 antagonista hatásuk van, amelyet eddig még nem ismertek. Az indol-3-il-karbonsav endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il észter előállítását a 191 053 számú magyar szabadalmi leírás (897 117 számú belga szabadalmi leírás), az 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil]lH-karbazol-4-on előállítását a 2 153 821 Aszámú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti, és mint szerotonin 5HT3 receptor antagnositákat vagy szerotonin M receptor antagonistákat (szerotonin M receptorokat újabban 5HT3 receptorként jelölik) említik. E vegyületek ismert módon alkalmasak migrénelleni szerként, anti-arritmiás szerként való alkalmazásra, továbbá szerotonin-indukált gastro-intestinális betegségek, például hányás, például rákelleni szerek által kiváltottt hányás kezelésére. Felismertük, hogy e vegyületek új értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek alapján előnyösen alkalmazhatók a következő új területeken is:- stressz-szel összefüggő pszichiátriai betegségek,- éberséggel kapcsolatos, különösen időskorúaknái előforduló betegségek,- szerotonin indukált nazális betegségek, nátha tüdőembólia és- szorongásos betegségek kezelésére. Az a felismerés, hogy a fentiekben említett szerotonin receptor antagonista hatású vegyületeknek szerotonin antagonista hatásuk is van, meglepő és az ismert hatások alapján - az eltérő hatásmechanizmus miatt - előre nem volt várható (lásd pl. Costall és mtársai: „Neuroanatomical sites of action of 5HT3 receptors agonists and antagonists”, British Journal of Pharmacology, 1989 február, 96/2 kötet, 325-332 oldal és L. Mazzoni és B. Richardson: „ICS 205-930 inhibits cardio-pulmonary reflexes that result from i.v. injection of Dextran in the rabbit”, Brit. J. Pharmacol. 93,120P/1988/). A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott indol-3-il-karbonsav-endo-8-metil-8-azabiciklo[3,2 ,l]okt-3-ü-észtert a továbbiakban E vegyületként, és az l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-lH- imidazol-l-il)-metil-lH-karbazol-4-on-t H vegyületként említjük. Az ICS 205-930 jelű E vegyület (indol-3-ü-karbonsav-endo-8-metü-8-azabiciklo[3,2,1 ]okt-3-iiészter) 5HT3 receptorral szembeni antagonista hatását nyúl vagus, nyúl szív és tengeri malac ileuma esetében P. Donatsch és mtársai írták le (Br. J. Pharmacol, 1984,81,384), és 5HT3 an tagonistaként való helyi alkalmazása humán egyedek esetében először kerül említésre. 1 A897117 számú belga szabadalmi leírásban említik, hogy az ott leírt vegyületeknek (pl. E vegyület) anti-pszihotikus hatásuk van. Az „ismert módon előállított” kifejezésen a technika állásából megismerhető eljárásokat értjük. Azt tapasztaltuk, például etológiái és endokrinológiai vizsgálataink alapján, hogy a találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók stresszel összefüggő pszichiátriai betegségek, például stresszel összefüggő szociális fóbiák, szociális visszhúzódás, affektivitásos betegségek, mániákus depresszió kezelésére, és elősegítik a közeledés-orientált tulajdonságokat stresszhatásra megzavart esetekben. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá éberség fokozására is, különösen időskorúaknái. Vizsgálatokat végeztünk a találmány szerinti vegyületek közelítés-orientált viselkedésre kifejtett hatására vonatkozóan egerek esetében. A vegyületek fokozzák a közelítés-orientált tulajdonságokat stresszhatások esetében, amelyek egyébként a társadalmi kapcsolatteremtést gátolják. Ilyen szituációk közé tartoznak például a szokatlan körülmények, ismeretlen, agresszív egyénnel való találkozás, élelemért való küzdelem, fordított megvilágításra való reagálás, amikor a megfigyeléseket sötétben végeztük. Ilyen körülmények között a rágcsálóknak igen nagy menekülési érzetük, különösen depresszív ambivalencia érzetük van és igen kicsi a szociális, így például közelítési aktivitásuk. Szorongás-ellenes szerek, így például a diazepam csökkenti az ambivalens tulajdonságokat és növeli a szociális tulajdonságokat. Élelemtől megfosztott egér és fehér fénynyel megvilágí tott egerek esetében például bizonyos antidepressziós szerek, például a bupropin és impramin, valamint a találmány szerinti vegyületek javítják a közelítés-orientált társadalmi magatartást. A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények hatóanyagainak (E és H vegyület) hím egerek társasági érintkezésére kifejetett hatását etológiái vizsgálatokkal követtük és megállapítottuk, hogy mindkét vegyület jelentős mértékben növelte az ún. .Attend” teljesítményt, amely lényegében egy etológikus cselekedet és a fejnek az opponens felé fordítását jelenti. Ezt a viselkedés formát először Grant és Mackintosh (Behaviour, 21,1963, 246-259) írtak le és szerintük egyike a legfontosabb elemeknek, amelyek a rágcsálók közötti társasági találkozásokat (kapcsolatokat) kezdeményezik. Szenzorokkal végzett „hiány”-vízsgálatok ("deprivation studies”) azt mutatták, hogy az .Attend” képesség biztosítja a partnertől érkező vizuális és auditív ingerek befogadását, amelyek közül a vizuális ingereknek különösen fontos szerepe van egymáshoz közel levő állatok esetében (Strasser, ST és Dixon, Ad: Physiol. Behav., 36, 1986, 773-778) és meghatározó a társasági válasz irányításában. Az elvégzett „zaklatásos vizsgálatok” alapján megállapítottuk, hogy azok növelik az .Attend” képességet és így velejáróan fokozzák a kezelt állatok közeledés-orientált társasági tulajdonságait, amelyet társasági „tudomásnak” ("awareness”) is nevezünk. Az .Attend” képesség növekedése a technika állá2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
