202108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szerotonin antagonista hatású indol-karbonsav vagy imidazolil-metil- karbazol-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202108B sához tartozó ismeretek alapján a két említett vegyület esetében nem volt várható, üyen vegyületekkel kapcsolatban üyen hatásokat eddig még nem tapasztaltak és nem írtak le. Az .Attend” képesség növeli a vizuális információk bef ogadását és így a társasági és f izikai környezet tudomásulvételét. A vizuális környezet megnövekedett érzékelésének formája az éberség (l.pl. Caine, NG. Marra, SL, Anim. Behav., 36, 1988, 897-904) és üymódon az E és H vegyületek emberi és áüatok esetében képesek az éberség fokozására és üymódon alkalmasak csökkent éberséggel összefüggő pszichiátriai betegségek kezelésére (pl. időskori elmebaj). Továbbá a társasági közeledés fentiek szerint enüített, etológiái vizsgálatokkal meghatározott fontos elemének fokozódása alapján az E és H vegyületek az ún. „szociotropikus” (’’sociotropic”) szerek közé tartoznak és így alkalmasak humán területen a társasági visszahúzódásban szenvedő - szorongásos és más pszichiátriai betegségekben szenvedő - betegek kezelésére azáltal, hogy elősegítik a közeledés-orientált tulajdonságok kialakulását. Zaklatásos vizsgálat A) vizsgálat Idegen hím egereket (zavarók) helyeztünk 6 percre izolált hím ketrecébe (35,5 x 25 x 15 cm) és zavartuk, válaszként a defenzív szökési viselkedést várva, amelyet összefoglaló néven „menekülésnek" ismerünk. A menekülés és a kapcsolódó defenzív aktivitás felülkerekedik a zavarási tendencián és ambivalens magatartási tulajdonságok alakulnak ki. A zavaróknak orálisan benzodiazepineket adagolva, azok kisebb defenzív aktivitást és jobb közelítés-orientált magatartást mutatnak (AJC. Dixon Triangle 1982, 21, 95-105; M. Krisak, Br. J. Pharmacol. 1975,55,141-150), például vizsgálódást, agressziót, nemi aktivitást. A találmány szerinti hatóanyagokat 1 órával a találkozás előtt adagoltuk orálisan 10 mg/kg menynyiségben, 8 párból álló egércsoportnak. Aszociális és nem-szociális tulajdonságok gyakoriságát és időtartamát etológiái módszerekkel rögzítettük. A találmány szerinti hatóanyagok növelik a szociális orientáltságot. A vizsgálat során az E vegyület 1 mg/kg dózis esetében növeli a szociális kölcsönhatások gyakoriságát (60-ról 80-ra) és az időtartamát (kb. 90 másodpercről 120 másodpercre). B) vizsgálat Az A vizsgálatot ismételtük meg azzal az eltéréssel, hogy nagyobb ketrecet (59 x 38,5 x 20 cm) alkalmaztunk, ami nagyobb mozgásteret biztosított, így a defenzív viselkedés elemei könnyebben megkülönböztethetők a közelítés-orientált szociális aktivitástól. A találmány szerinti hatóanyagokat ip. adagoltuk 0,01-100 pg/kg mennyiségben 45 perccel a találkozás előtt. A zavaró állatoknak beadagoltuk a hatóanyagot. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti hatóanyagok világosan fokozták a közeletés orientált szociális tulajdonságot, csökkentették a szökési tu3 lajdonságot, különösen a menekülést. A vizsgálat során az E végűiét 1 mikrogram/kg dózisban adagolva 40%-kal fokozta a közelítés-orientált aktivitás 8 elemét, és csökkentette a szökési tulajdonságot is. A H vegyület hasonló dózisban a közleítés-orientált szociális hatásnak 3 elemét fokozta szintén 40%kal, a szökési tulajdonságra kifejtett hatása kisebb volt, ugyanakkor fokozta a ketrec-felderítő tulajdonságot, jelezve a hatóanyag stimuláló hatását is. A kísérleti áüatok testhőmérsékletét eüenőrizve megáüapítottuk, hogy a hatóanyagok a találkozások létrehozása előtt a testhőmérsékletet nem befolyásolták, ugyanakkor a találkozási periódus végén a 10 pg/kg dózissal (E vegyület) kezelt áüatok hőmérséklete 37,2 ±0,1 °C, az 1 pg/kg dózissal (E vegyület) kezelt állatoké 37,3 ± 0,1 ”C, míg a kontroü áüatoké (ezek hasonló dózisban fizüógiás sóoldatot kaptak) 36,6 ± 0,3 “C volt. Ezen hyperthermiás jelenségek is az adagolt E vegyület társasági tulajdonságokat fokozó hatásával magyarázhatók. A fenti eljárások irodalmi forrásai: A eljárás: Dixon AX: Ethopharmacology Triangle 21,1982,95-105; B eljárás: Dixon AX Psychopharmacology 77, 1982,246-252. Küzdelem az élelemért C) vizsgálat A vizsgálatban B pár hím OF-1 egeret vontunk be, amelyektől 6 órán át megvontuk az élelmet és 6 percen át hagytuk őket küzdeni egyetlen élelemszemért. Az egerek szoros közelsége miatt az evési szándék összemérhető volt a szociális kapcsolat-teremtés tendenciájával. A párból az egyik áüatnak orálisan 0,01-1 mg/kg dózisban hatóanyagot adagoltunk 1 vagy 2 órával a találkozás előtt. A szociális aktivitás gyakoriságát és időtartamát mindkét áüatnál helyzet - és időmérővel mértük (K. Hausamann, A.K. Dixon, Physiol. Behav., 1982,28,783-746). A vizsgálatnál a benzodiazepinek az étkezési tulajdonságot nagyobb mértékben növelték mint a szociális kapcsolat-teremtést. A depresszió-ellenes szerek növelhetik az üyen szociális aktivitást. A találmány szerinti hatóanyagok a közelítés-orientált szociális tulajdonságot nagyobb mértékben növelik mint az evési hajlamot. Az E vegyület 0,1 mg/kg dózisban po. adagolva 2 órával a találkozás előtt, a kontrolihoz viszonyítva 54%-kal növelte a szociális tulajdonság gyakoriságát és 321%-kal annak időtartamát. Ezzel szemben a táplálkodási gyakoriság csak 4%-kai és annak időtartama 55%-kal nőtt. Feszült testhelyzet (Streched Attended Posutres (SAP), konfliktus nélkül) Egereket szokatlanul magas helyre tettünk, és ezek az új környezetükben jellegzetes feszült testhelyzetet vettek fel, amelyet SAP ambivalens testhelyzetként specifikálunk. Hatóanyagok, amelyeknek putativ anxiolitikus hatásuk van, például a benzodiazepinek, barbiturátok és bispuronok, csökkentik az SAP bekövetkezését (Hi\ Käsermann, Psychopharmacology 1986,31-37). Az E vegyület orálisan, 2 percen át 0,01 mg/kg 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
