202107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202107B 1 2 A találmány tárgya eljárás 1,4-dihidropiridinszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek alkoholszenvedély kezelésére alkalmasak. Az 1173 862 nagy-britanniai, az 1358 951 nagy- 5 britanniaia4256749USA-beliésa4264611 számú USA-beli szabadalmi leírásokból ismeretesek olyan dihidropiridinek, amelyek kalciumantagonista hatással rendelkeznek. Ezekkel a dihidropiridinekkel kapcsolatban számos farmakológiai hatást írtak le, 10 például akoszorúérre, vémyomásraható, diuretikus vagy antiisémiás hatást az agyi területen. A Life Sciences 39,2059-2065 (1986) helyről ismeretes, hogy olyan alkoholfüggő patkányoknál, amelyeket nitrendipin és nimedipin 1,4-dihidropi- 15 ridinekkel kezeltek, az elvonási tünetek fellépése nagymértékben megakadályozható. Alkoholistáknál az elvonási tünetek émelygésben, hányásban, hasmenésben, görcsrohamokban, álmatlanságban és delíriumban jelentkeznek (Roche Lexikon, Medi- 20 zin, 5,(1984). Felismertük, hogy az (I) általános képletű dihidropiridinek, ahol R* jelentése nitrocsoport, Rz jelentése 1 -5 szénatomos alkilcsoport, 25 R3 jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-(l -4 szénatomos alkil)-csoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, alkalmasak az alkoholszenvcdély kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására. 30 Alkoholszenvedélyen az alkoholfogyasztásra való kényszeres ráutaltságot ért jük. Az alkoholszenvedélyben szenvedő beteg felismeri magatartásának a következményeit vagy belátás ellenére folytatja az alkohol élvezetét (absztinenciára való alkalmatlan- 35 ság). A találmány szerinti eljárással előállított, 1,4-dihidropiridin-tartalmú gyógyszerkészítményekkel végzett kezelés meglepő módon a szenvedély jelenségek tartós megszűnéséhez vezet. 40 Az 1,4-dihidropiridin-származékok kalcium-antagonista hatású vegyületek, amelyekről ismert, hogy az alkoholelvonás által kiváltott görcsöket gátolják. Meglepő módon úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészít- 45 mények hatóanyagaként alkalmazott vegyületek az örökletesen alkohol-kedvelők alkoholfogyasztására gátlólag hat, amely hatás viszont a kalcium-agonista vegyületekről ismert. Az (I) általános képletnél a helyettesítők a követ- 50 az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú 1,4, illetve 1-5 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösen metil-, etil-, propil-, izo-propü-, butü-, izo-butü-, pentü-, izo-pentü- 55 csoport. Az alkil- és alkoxicsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos csoportok. Az alkilcsoportok előnyösen lehetnek metü-, etil-, propil-, izo-propil-, butü- vagy izo-butil-csoport, az alkoxi- 60 csoportok előnyösen lehetnek metoxi-, etoxi-, propoxi-, izo-propoxi-, butoxi- vagy izo-butoxi-csoport. Az 1,4-dihidropiridinekközül különösen fontos a nimodipin. 65 kezőket jelentik: Az Rz és R3 esetén Az 1,4-dihidropiridin-származékokat ismert módon, például a megfelelő piridinszármazékok enaminokkal történő reagáltatásával állítjuk elő (DE-A33 12283). A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény általában 1-15 tömeg%, előnyösen 5-10 tömeg% 1,4-dihidropiridin-származékot tartalmaz. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény természetesen további hatóanyagot is tartalmazhat. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket ismert módon a szokásos formában, mint például tabletta, drazsé, pirula, granulátum, aeroszol, szirup, emulzió, szuszpenzió vagy oldat formájában készíthetjük el, a szokásos inert, nem toxikus, farmakológiailag elfogadható hordozószerek és oldószerek alkalmazása mellett. Az említett kiszerelési formák előállíthatok például úgy, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keverjük, adott esetben emulgeálószer és/vagy diszpergálószer alkalmazása mellett, amikor is például víz használata esetén adott esetben segédoldószerként szerves oldószerek is alkalmazhatók. Segédanyagként alkalmazhatunk például vizet, nemtoxikus szerves oldószereket, mint például paraffinokat (például kőolajfrakciókat), növényi olajokat (például földimogyoró- vagy szezámolajat), alkoholokat (például etilalkoholt, glicerint), hordozóanyagokat, mint például természetes kőzetporokat (például kaolint, agyagásványokat, talkumot, krétát), szintetikus szüikátokat (például nagydiszperzitású kovasavat, szüikátokat), cukrot (például nád-, tej-ésszőiőcukrot),emulgeálószereket (például polioxi-etüén-zsírsav-észtereket, polioxi-etüénzsíralkohol-étercket, alkilszulfonátokat és arilszulfonátokat), diszpergálószereket (például ligninszulfit szennylúgot, metil-ccllulózokat, keményítőt és polivinil-pirrolidont) és síkosító anyagokat (például magnézium-sztearátot, talkumot, sztearinsavat és nátrium-laurüszulfátot). A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket a szokásos módon, előnyösen orálisan, parenterálisan, perlinguálisan vagy intravénásán adagolhatjuk. Orális adagolás esetén a tabletták természetesen a fenti hordozóanyagokon kívül más adalékanyagokat is tartalmazhatnak, például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, más különböző adalékanyagokkal, például keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal együtt. A tablettázáshoz ezenkívül síkosító anyagokat, például magnézium-sztearátot, nátrium-laurüszulfátot és talkumot is alkalmazhatunk. Vizes szuszpenziók esetén a készítményhez az említett segédanyagokon kívül különböző zamatanyagokat vagy színezőanyagokat is alkalmazhatunk. Parenterális alkalmazáshoz a hatóanyagokat alkalmas folyékony hordozóanyag felhasználásával oldat formájába hozzuk. Intravénás adagolás esetén 0,01 -0,5 mg/kg testtömeg, orális adagolás esetén pedig 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg dózisnál megfelelő eredmény érhető el. Adott esetben azonban szükség lehet arra, hogy 2
