202106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202106B ledesztilláljuk. így trietil-ammónium-3-piridil-ditiokarbamátot kapunk. Ezt a nyers terméket 75 ml kloroformban oldjuk, hozzáadunk 14 ml trietilamint, és a kapott oldatot jégben hűtjük. Ezután 10,2 ml etü-klór-formiátot adunk hozzá cseppen- 5 ként, ma jd a reakcióelegyet egy órán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ekkor 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk cs csökkentett nyomáson sűrítjük. így 13,2 g 3-piridilizotiocianátot kapunk, amely olaj. 10 7,5 g-ot 20 ml kloroformban oldunk és cseppenként hozzáadjuk 7,3 g 5-fenil-2-pirazolin 50 ml kloroformmal készített oldatához. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük, majd az oldószert lepároljuk. A sűrítményt szilikagélen tisztítjuk kromatográfiásan 15 (oldószerként kloroform/metanol 50:1 arányú keverékét alkalmazzuk). így 8,0 g tiszta terméket kapunk. Kitermelés: 57%. Olvadáspont: 156-158 ‘C. 20 NMR spektrum (CDCI3): 2,6-3,8 (2H, m), 5,83 (1H, dd, J-5,11 Hz), 7,07 (1H, t, J-2 Hz), 7,30 (5H, s), 7,25 (1H, m), 8,2-8,5 (2H, m), 8,67 (1H, d , J-2Hz), 9,26 (lH,b). 25 4. példa 1 -Etoxi-karbonil-5-fenil-2-pirazolin (28. számú vegyűlet előállítása) 2,1 g trietil-amint hozzáadunk 2,92 g 5-fenil-2- pirazolin 50 ml kloroformmal készített oldatához és 30 az elegyet jéghűtés közben kevertetjük. A kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 2,17 g etü-ldórf ormiátot, és az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá, majd 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, a 35 száraz oldatot bepárol juk, A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (oldószerként klorofom/metanol 100:1 arányú keverékét alkalmazzuk). Ily módon 2,7 g tiszta terméket kapunk olaj formájában. 40 Kitermelés: 62%. NMR (DMSO-dó): 81,21 (3H, t, J-6Hz), 2,6-3,7 (2H, m), 4,18 (2H, q, J-6Hz), 5,22 (1H, dd, J-6,12 Hz), 6,92 (1H, t, J-2Hz), 7,1-7,5 (5H, m). Az 5. és 6. példa vegyületét a 4. példához hasonló- 45 an készítjük. 5. példa l-Etoxi-karbonil-5-mctil-2-pirazolin előállítása (29. sz. vegyűlet) 50 Fizikai jellemzők: olaj NMR (CDCh)S - 2,30 (3H, s), 1,30 (3H, d, J-6 5 Hz), 1,40 (3H, t, J-6 Hz), 2,2-3,5 (2H, m), 4,33 (2H, q, J-6 Hz), 4,1-4,8 (1H, m), 6,90 (1H, t, J-2 Hz). 6. példa l-Metoxi-karbonil-5-etil-2-pirazolin előállítása (30. sz. vegyűlet) Fizikai jellemzők: olaj NMR (CDCb) 8 - 0,7-2,0 (5H, m), 2,2-3,5 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,0-4,6 (1H, m), 6,92 (1H, t, J-2 Hz). Farmakológiai vizsgálatok A középagyi artéria elzárásával okozott isémiás agyi ödémára gyakorolt hatásvizsgálata patkányoknál Patkányok középagyi artériájának elzáródását indukáltuka Tamura és munkatársai által a J. Cerebral Blood Flow and Metabolism (53-60. oldal, /1981/) helyen ismertetett módszerrel, 8-10 hetes Wistar patkányoknál a baloldali középagyi artériát érzéstelenítéssel zártuk el 2%-os halo tánnal. A vizsgálandó vegyületet 5%-os vizes karboxi-metil-cellulóz oldatban szuszpendáltuk és ezt a szuszpenziót intraperitoneálisan injektáltuk a patkányokba közvetlenül az elzáródás után, majd 8 óra múlva és újabb 8 óra múlva (összesen 16 óra telt cl). Az elzáródás után 24 órával valamennyi kezelt patkányt megöltünk, az agyat kimetszettük, majd meghatároztuk az agyféltekék víztartalmát úgy, hogy megmértük az agyféltekéket 110 "C-on történő szárítás előtt és után. Másrészről a kontrollcsoport patkányainál szintén artériás elzáródást váltottunk ki azonos módon. Ezután naponta háromszor intraperitoneálisan fiziológiássóoldatotinjektáltunk. Avegyületck agyi ödéma inhibiciós rátáját a következő egyenletből számítjuk ki: ödéma inhibició (%) - /I-----í^íl--—/xl00. (CL-CR)/CR 6 A képletben CL és CR bal, Uletvea jobb agyfélteke víztartalma a kontrollcsoport esetén, SÍ cs SR pedig a bal és a jobb agyfélteke víztartalma a kezelt csoportnál. A vizsgálandó vegyülctek akut toxieitását (LD50) intraperitoncális injektálással állapítottuk meg egérnél, és az injektálás után 48 órával kapott mortalitásból a szokásos módon végeztük el a számításokat. Az eredeményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel. 1. táblázat Vegyűlet száma Dózis (mg/kg) Agyi ödéma, inhibiciós ráta (%) Akut toxieitás (LD50, mg/kg) 1. 25 32,0 540 4. 25 29,1 600 7. 25 30,4 680 8. 25 25,7 560 9. 25 23,9 710 12. 25 30,4 630 4
