202105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1,2-dihidro-3-(1-imidazolil)-6-karboxi-naftalint és sóit tartalmazó, nefropátiák elleni gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202105B hatását már ismertettük. A fentiekből látható, hogy számos, gyakran alkalmazott terápia károsítja a vese működését. A vesebetegségek terápiája eddig néhány specifikus tünet, így a gyulladásos megbetegedések, trombózis és magas vérnyomás kezelésére korlátozódott. Ezeknek a szimptómáknak - különösen a veseműködési zavarokkal együttjáró magas vérnyomásnak - a kezelése hasznos ugyan, de nem jelenti magának a betegségnek a gyógyítását. A találmány szerinti eljárással előállítható készítményekkel azonban emlősök vesebetegségi, mint például a diabeteszes betegeknél fellépő glomerulo-nefritisz, mikroalbuminra, vagy az egész testre kiterjedő lupusz erithematosussal (bőrfarkas, SLE) együttjáró másodlagos nefropátiák, továbbá a hiperlipidémiák, nevezetesen a hiperkolesztrolémiák és a hipertrigliceridémiák, melyek a vesebetegségei szindróma (tünetcsoport) másodlagos tünetei, gyógyíthatók. A találmány tárgya tehát eljárás nefropátiák elleni gyógyszerkészítmények előállítására, melyek hatóanyagként valamely, a technika állásából ismert eljárással előállított l,2-dihidro-3-(l-imidazolü)-6-karboxi-naftalint vagy ennek egy vagy több gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmazzák. A szóbanforgó imidazolil-naftalin gyógyászatiig elfogadható sói szervetlen savakkal - mint salétromsav, sósav, hidrogén-bromid, kénsav-perklórsav, foszforsav - vagy szerves savakkal - mint ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, oxálsav, malonsav, maleinsav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, szalicilsav - képzett savaddíciós, valamint a szervetlen - például alkálifém- (mint nátrium- vagy kálium-) hidroxidokkal, alkáliföldfém- (mint kalcium-vagy magnézium-) hidroxidokkal - valamint a szerves bázisokkal, például alkilaminokkal, előnyösen trietil-aminnal képzett sók. Az alkü- és alkoxicsoportok lehetnek egyens vagy elágazó láncúak. Az l,2-dihidro-3-(l-imidazolil)-6-karboxi-naftalin, valamint sói ismert módon, például a 4 510 149 sz. egyesült államokbeli és a 2 141 705 sz. brit szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel állíthatók elő. Mint említettük, a találmány szerinti készítmények felhasználhatók emlősök, ezen belül az ember veseelégtelenségének kezelésére, amit az is bizonyít, hogy ezek a vegyületek patkányok doxorubicinnal indukált vesebetegsége esetén csökkentik a proteinuriát és a szérum kreatinin-szintjét, és a milánói normotenzív törzsből (MNS) származó patkányoknál spontán gócos glomurelonefritisz esetén növelik a glomeruláris (érgomolyos) szivárgási sebességet (GRF). Az l,2-dihidro-3-(l-imidazolil)-6- karboxi-naftalin (nemzetközi kódja FCE 22178) doxorubicinnel indukált vesebetegség esetén, a doxorubicin injekció beadása utáni 21. naptól számítva 7 napon át 50 mg/kg i.d. orális dózisban adagolva a proteinuriát 1018 ± 102-ről751 ± 49mg/24órára, a szérum kreatininszintjét pedig 1,85 ± 0,26-ról 0,97 ± 0,09 mg/dl-re (P 0,001) csökkentette/Remuzzi G. etal.J.Clin. Invest., 175,94 (1985)/.Ezzel párhuzamosan mind a szérumban, mind pedig a vizeletben erőteljesen csökkent a 7x02 szint: a szé3 rumban 535 ± 55 ng/ml-ről 92 ± 8,3 ng/ml-re, a vizeletben pedig 20,3 ± 2,5 ng/24 óráról a módszer kimutatási határa alá esett. További kísérletként spontán fokális glomurelonefritiszben szenvedő MNS patkányok ivóvízébe egy hónapos koruktól kezdve életük végéig a vízadagonként 50 mg/kg FCE 22178-at adagoltunk, és az eredményeket összehasonlítottuk egy kezeletlen csoporttal /Bradis Aet al., Labinvest., 55,234 (1986)/. A betegség kifejlődése során a patkányokból izolált érgomolyokban a TxA2 termelésének növekedését tapasztaltuk (8 hónapos korban 4,44 ± l,2ng/mg prot. p 0,01), amit azután az FCE 22178 adagolása erőteljesen csökkentett^^ ± 0,53 ng/mg prot. p 0,01. Ugyanezt a jelenséget észleltük a vizeletben. A kifejlett NMS kontroli-patkányoknál azt is tapasztaltuk, hogy a proteinuria növekedésével párhuzamosan a GFR csökken: az FCE 22178-cal végzett kezelés csökkentette a proteinureát (237 ± 30,3 mg/24 óra, szemben a 428,8 ± 42,3 mg/24 órás értékkel, p 0,01), és GFR értékek növelésével azokat a normális értékek felé közelítette (a kontroli-állatoknál 1210 ± 38, ezzel szemben a kezelt állatoknál 816 ± 45 mikroliter/perc/g testtömeg, p 0,01). Hisztológiai értékelés: Az idősebb (14 hónapos) kontroll MNS patkányok veséjének fénymikroszkópos vizsgálatakor az érgomolyok 27%-ában a mesanginális matrix, valamint a szegmentális glomeruloszlderózis növekedését tapasztaltuk. A szklerotikus (elmeszesedett) érgomolyok a PAS-sal kezelt anyagból masszív üledéket képeznek. A nem szklerotikus érgomolyok ultrastrukturális vizsgálata azt mutatja, hogy az MNS patkányokban egy öregedési folyamat játszódik le; nevezetesen úgy tűnik, hogy a glomeruláris alapmembrán (GMB) és a mesanginális matrix növekedése szoros kapcsolatban áll a hámsejtek szerkezeti változásával. A mozgásszervi folyamatok (foot processes) csillapodása és fúziója (ankylosis), valamint légbuborékok és nagy elektronsűrűségű lizoszómák kialakulása, továbbá a gyakori sejtleválás az alapmembránról feltehetőleg kapcsolatban áll az érgomolyokon keresztül történő erőteljes fehérje-átszivárgással. Az FCE 22178-as vegyülettel való kezelés jelentős mértékben (p 0,05) - 22%-kal - csökkentette az elmeszesedett érgomolyok számát. Még látványosabb és számottevőbb különbségek mutatkoztak a kezelt és a kezeletlen állatok között a nem szklerotikus glumerulák esetében: a mozgásszervi folyamatok teljes csillapodása és ankylosisa a kezelt áUatokban határozottan kisebb volt, ami a kezelés számottevő hatását mutatja a kezeletlen MNS patkányokra jellemző teljes kórkép kialakulásának megelőzésében. Az FCE 22178 kódú vegyület hatását mértük például olyan patkányokban is, melyeknek veséjét részlegesen eltávolítottuk /Purkenson et al., Proc.NatlAcad.Sci., USA 82, 193 (1985)/. Ismert tény, hogy ez fehérjevizelést, magas vérnyomást és progresszív vesebajt idéz elő. A maradványvesével bíró (RRM) patkányoknál a vizeletürítés és a Thromboxan B2 (TxB2) glomerulási termelésének növekedését tapasztaltuk. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
