202105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1,2-dihidro-3-(1-imidazolil)-6-karboxi-naftalint és sóit tartalmazó, nefropátiák elleni gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202105B Módszerek: Ehhez a kísérlethez 6 hetes hím Charles River CX). patkányokat alkalmaztunk. A bal vesét sebészeti úton 60%-ra csökkentettük, majd egy hét múlva a jobb vesét eltávolítottuk. Négy héttel a második operáció után mértük a vérnyomást és a patkányokat anyagcseremérő ketrecekbe helyeztük, ahol a fehérjevizelést Lowry módszerével mértük. Csak olyan patkányokat alkalmaztunk, melyeknek vérnyomása 170 Hgmm-nél, a vizeletbe történő fehérjeürítése pedig napi 100 mg-nál nagyobb volt. Ugyancsak mértük összehasonlító jelleggel a szintáz TxA2 inhibeáló hatást a szérumban és az izolált érgomolyokban in vitro. Az érgomoly-készítményt a fentiekben leírt módszerrel állítottuk elő, a TxB2 értéket pedig a RIA módszerrel mértük. Az FCE 22178 kódú vegyület hatását 4xl0'12 M-tól 2x10"° M-ig terjedő koncentrációban vizsgáltuk. Összhasonlítás céljából a 4 226 878 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, OKY046 kódú tromboxán szintáz inhibitort, az (E)-3-[4-(lH-imidazol-l-il-metil)-fenil]-2-propá nsav-monohidroklorid-monohidrátot vizsgáltuk azonos koncentrációban. Eredmények: Az RRM patkányoknál az FCE 22178 vegyület a TxB2 képződést erősebben inhibeálta a glomerulákban, mint a szérumban: a glomerulákban az ICsq érték 3,2x10"'1 M, a szérumban pedig l,7xl0"9 M volt. Az 0KY046 vegyület az FCE 22178-hoz képest valamivel nagyobb hatást mutatott a szérum TxA2 szitézisének gátlásában: IC50 6x10"10 M, viszont kisebb hatást fejtett ki a glomerulákban: IC50 9x10’" M. Ezen eredmények azt mutatják, hogy az FCE 22178 szelektívebb a glomeruláris TxA2 szintázzal szemben, mint az 0KY046. Ez a tény még világosabban igazolódik a kontrollként alkalmazott, színleg operált patkányoknál, ahol az FCE 22178 vegyület nagyobb hatást fejtett ki a glomerulákban. mint a szérumban (IC50 7x10’" M, illetve 1x10’^ M), ugyanakkor az 0KY046 kisebb szelektivitást mutatott a glomerulákban az IC50 1x10 , a szérumban pedig 5x 1 O’5 M. Mint említettük, az FCE 22178 vegyület alkalmazható a veseszimptóma másodlagos tüneteként fellépő hiperlipidémiák kezelésére is, amit az a tény is igazol, hogy hatásosan csökkentik az idősebb MNS patkányok koleszterin-, triglicerid- és foszfolipid-szintjét és doxorubicinnel kezelt patkányokban csökkentik a trigliceridek szintjét. Másrészt a hiperlipidémia a nefrotikus (vese-) szindróma jellegzetes tünete: az irodalomból ismert tény (Appel G.B. és munkatársai - New England J. Med. 312,24, 1544,1985 és Chopra J.S: és munkatársai - Lancet February 1, 317,1971), hogy vesebajban szenvedő betegek plazmájában mind a koleszterin, mind pedig a trigliceridek szintje növekszik. Ha pl. a fenti módon, a doxorubicin injekció beadásától számított 21. naptól kezdve 7 napon át 50 mg/kg b.i.d. orális dózisban adagoljuk az FCE 22178 belső kóddal jelölt l,2-dihidro-3-(l-imidazolil)-6-karboxi-naftalint, akkor a trigliceridek szintje a szérumban 783 ± 152-ről 481,8 ± 84 5 mg/dl-re csökken. Ez az anyagcserezavar a spontán glomerulonefritisben szenvedő MNS patkányoknál is fellép, és az FCE 22178 itt is jelentős javulást okoz: 14 hónapos, 2 hónapon át kezelt patkányoknál az ürítési adatok a következőképpen változtak: összes koleszterin 223 ± 36-ról 130,5 ± 12,1 mg/dl-re, trigliceridek 399,6 ± 105-ről 169,3 ±26,1 mg/dl-re és foszfolipidek 338,6 ± 56-ról 197,8 ± 21 mg/dl-re. A találmány szerinti készítményben hatóanyagként alkalmazott vegyület toxieitása elhanyagolható, így biztonságosan alkalmazható terápiás célokra. Egereket és patkányokat 9 órán át koplaltattunk, majd egyre növekvő orális dózisokban beadtuk nekik a találmány szerinti készítményt, és a továbbiakban normális módon tápláltuk őket. A kezdeti akut toxieitás (LD50) - amit a kezelés utáni 7. napon határoztuk meg - 800 mg/kg volt. Magas terápiás indexe folytán az FCE 22178 vegyület a gyógyászatban hatásoan alkalmazható. Az 1,2-dihidro-3-(l -imidazolil)-6-karboxi-naftalinból felnőtt embereknek orálisan beadható dózis napi 1-3-szori beadással kb. 100 mg/kg-tól kb. 800 mg/kg-ig, előnyösen kb. 200 mg/kg-tól kb. 400 mg/kg-ig terjedhet. Apontos dózis függ a betegségtől, a beteg életkorától, testúlyától, kondíciójától és a beadás módjától. A vegyület sokféle dózisformában alkalmazható, pl. orálisan tabletták, kapszulák, drazsírozott vagy filmbevonattal ellátott tabletták, folyékony oldatok vagy szuszpenziók alakjában; rektálisan végbélkúpok alakjában; parenterálisan (a gyomor-bélrendszer megkerülésével), pl. intramuszkulárisan vagy pedig intravénásán injekció vagy infúzió alakjában. A találmány szerinti készítmények az FCE 22178 vegyületet, továbbá egy gyógyászatüag elfogadható adalékanyagot (mely lehet hordozó- vagy hígítóanyag) tartalmaznak. A készítmények az alább leírt, szokásos módokon állíthatók elő, és valamely, gyógyászatiig alkalmas formában adhatók be. Például a szilárd egységdózisformák a hatóanyag mellett tartalmazhatnak hígítószereket, mint laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulóz, kukorica- vagy burgonyakeményítő; liburikánsokat, mind szilícium-dioxidot, talkum, sztearinsav, magnéziumvagy kalcium-sztearát és/vagy polietüén-glikolok; kötőanyagokat, mint keményítőt, arabmézga, zselatin, metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon); dezaggregáló (a szétesést megkönnyítő) szereket, mint keményítő alginsav, alginátok vagy nátrium-keményítő glikolát; habosító keverékeket, színezékeket; édesítőszereket; nedvesítőszereket; mint lecitin, poliszorbátok, lauril-szulfátok; és általában nem tocikus, a gyógyszerkészítményben szokásosan alkalmazott, gyógyászatiig inaktív anyagokat. E gyógyszerkészítményeket az ismert módszerekkel, pl. keveréssel, granulálással (szemcsésítés), tablettázással, drazsírozással állíthatjuk elő. Az orális beadásra szánt folyékony diszperziók lehetnek pl. szirupok, emulziók vagy szuszpenziók. A szirupok hordozóanyagként tartalmazhatnak pl. szacharózt vagy szacharózt és glicerint és/vagy mannitot és/vagy szorbitot. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
