202105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1,2-dihidro-3-(1-imidazolil)-6-karboxi-naftalint és sóit tartalmazó, nefropátiák elleni gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202105B A találmány tárgya eljárás nefropátiák (vesebajok) elleni gyógyszerkészítmények előállítására, mely készítmények hatóanyaga l,2-dihidro-3-(imidazolil)-6-karboxi-naftalin vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható sója. Naftalingyűrűt tartalmazó N-imidazol-származékok és gyógyászatiig elfogadható sóik leírására megtalálható a 4 510 149 sz. egyesült államokbeli és a 2 141 705 sz. brit szabadalmi leírásban. A 4 510 149 sz. szabadalom olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertet, melyeknél Z egyes kötés vagy -CH2 csoport, Rí, R2, R3 és R4 jelentése többek között hidrogénatom, halogénatom, ciano-, alkil-, alkoxi-, acil-, -CH2OR, -COR csoport, ahol R jelentése -OR’ vagy - N(R’)(R”) általános képletű csoport, vagy egyik közülük -CO(R’)(R”)-COR csoport, ahol R’ és R” jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport. Ezek a vegyületek elsősorban értágító és véralvadásgátló hatásúak, de felhasználhatók migrén, diabétesz mikroangiopátia, reumás artritisz, magas vérnyomás, gyomorfekély, csontritkulás, angina pectoris, ateroszklerózis és diszlipidémiák kezelésére is. Vizsgálataink során nem várt módon azt tapasztaltuk,hogy az l,2-dihidro-3-(l-imidazolil)-6-karboxi-naftalin és sói jó eredménnyel alkalmazhatók vesebetegségek elleni gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. Ez azért meglepő, mert irodalmi adatok szerint - ahogyan ez az alábbiakból világosan kitűnik - a gyulladásos megbetegedések, trombózis, hipertenzió, reumás artritisz, gyomorfekély, csontritkulás, angina pectoris, ateroszklerózis, diabétesz mikroangiopátia és migrén kezelésére alkalmazott számos ismert gyógyszer káros hatással van a vesére. Gyulladásos megbetegedések Számos gyulladás-elleni gyógyszerrel való kezelés esetén nefropátiában szenvedő betegeknél rosszabbodást tapasztaltak. Különösen aszpirin alkalmazásakor észleltek negatív hatást, például csökkent veseműködést [Kimberlz R. P. et al. Engl. J. Med. 296 (1977)]. Más,nem szteroidosgyulladásgátló szerek is hasonló hatást mutattak, így például a Ketoprofen és Indometacin [Tot R. D. et al. - Kidney Int. 50(1986)]. Trombózis Az Aszpirin - mely trombózis gyógyítására is felhasználható - veseműködésre gyakorolt negatív hatását már említettük. Ticlopidine- és Dipiridamolekezelés során, melyek ismert trombózis-elleni szerek, sem tapasztalták, hogy patkányok vesegyulladása javult volna. Hipertenzió Kimutatták, hogy különböző vérnyomáscsökkentő szerek, így például Reserpin, Hidralizin és Hidroklórtiazid csökkenti ugyan a magas vérnyomást, de nem megfelelő arra, hogy bizonyos vesebetegségek kifejlődése ezáltal elkerülhetővé váljék [Anderson S. et al. J. Clin. Invest. 77 (1986) és Dworkin L. D. et al. - Kidney Int. 27 (1985)]. Reumás artritisz Igen sokféle gyógyszer alkalmazható a reumás 1 artritisz kezelésére, például nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAIDS), melyek vesére gyakorolt hatását számos közlemény ismerteti. Bertani és munkatársai/J. Lab. Clin. Med. 107,261 (1986)/állatkísérleteik során azt tapasztalták, hogy napi 100 mg-os dózisban adagolva az aszpirin (ASA) rontja a nefrotoxikus szérumefritisz morfolgóiai jellemzőit és negatívan befolyásolja a betegség klinikai kezelését. Más, hasonló hatású gyógyszerek, mint például a Ketoprofen és Indometacin is károsítják a vesét. Az Ibuprofen alkalmazása a kreatinin clearance 60%-os csökkenését okozza vesebetegeknél /Kimberly R. P. Am. J. Med. 64, 804 (1988)/. Az atritisz terápiában alkalmazott arany-sók is vesekárosodást okoznak, melyet a legtöbb esetben glomelurális lesio jelez/Clin. Exp. Rheumatol 3(2), 167 (1985) és Arch. Pathol. Lab. Med. 108(3), 234 (1984). Immunoszpresszív szerekkel, mint például Cyvlosporin A és D penicillamin-nal való kezelés általában az arany-sókkal való kezeléshez hasonlóan vesekárosodást okoz /Am. J. Nephrol. 7, 77 (1987) és Scand. J. Rheumatol. Suppl. 76, (1988) és Adv. Exp. Med. Bioi. 252,247, (1989)/. Gyomorfekély (Peptic ideér) Gyomorsav elleni gyógyszerek (például cimetidin alkalmazása esetén vesekárosodást és nyombélfekély esetén interstitialis nefritiszt tapasztaltak /Gastroenterology 79,746 (1980)/, továbbá ugyanerre az eredményre jutottak alkalikus gyógyszerek alkalmazása esetén is peptikus fekélyben szenvedő betegeknél /Sem. Hop. Paris 53 (20), 1125 (1977)/. Csontritkulás D-vitaminnal történő terápia esetén azt tapasztalták, hogy a renális funkció baselin-szintje csökkenhet, és a kezelés veseelégtelenséghez vezet /Am. J. Med. 82 (2), 224 (1987) és Acta Clin. Béig. 39 (3), 171 (1984)/. Kálciummal való kezelés allergiás eredetű nefropátiát, majd később akut veseelégtelenséget okoz /Arch. Maragliano Patol. Clin. 50 (1), 69 (1974)/. Angina pectoris Ez esetben is a szokásosan alkalmazott terápiák a vese károsodását okozhatják. Például béta-blokkolók (proktolol) alkalmazása egy olyan szindrómát okozhat, amely hasonló a szisztemikus lupusz erythematosus (S. L. E.) /Br. Med. J. 2,68, (1975)/. Ateroszklerózis Alacsony molekulatömegű dextránokkal való kezelés a Surg. Gynecol. Obstetr. 131 (4), 661 (1970) és az Am. Surg. 35 (7), 468 (1969) kőkemények szerint veseelégtelenséget okoz. Diabétesz mikroangiopátia Platelet funkciókkal összefüggő gyógyszereket alkalmaznak általában a terápia során, így például aszpirint, melyről a fentiekben leírtuk, hogy negatív hatással van a veseműködésre/Diabetologia 25,104 (1982) és CLin. Sei. 63,205 (1982)/. Migrén A migrén kezelésére általában használatos gyógyszerek (NSAIDS) és a Béta-blokkolók) káros 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
