202103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ibuprofent tartalmazó pezsgő gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202103B mákra. Meglepő módon ugyanis azt tapasztaltuk, hogy tisztán oldódó, kifejezetten pezsgő ibuprofen-készítményt kapunk, ha az ibuprof ént vízoldható sója, előnyösen nátrium- vagy káliumsója formájában a hordozóanyaggal és a stabilizátorral granuláljuk, majd a granulátumot egy 5-20%-os, előnyösen 15- 18%-os karbonát-oldattal bepermetezzük és megszárítjuk. Ehhez a bázikus granulátumhoz keverjük megfelelő mennyiségben a savkomponenst. Az ibuprofen-pezsgőkészítmények előállítására különösen előnyös az ibuprofen nátriumsója. A bázikus granulátumból és savkomponensből álló, találmány szerinti eljárással előállított készítményből tablettákat, granulátumokat vagy porokat készíthetünk. Előnyösek a granulátum- és tablettakészítmények. A találmány szerinti eljárásban a hordozóanyag vízoldható, nem pezsgő komponens - például szacharóz, laktóz, mannit, mononátrium-citrát vagy trinátrium-citrát -, vagy pezsgő komponens - például nátrium-vagy kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát -, vagy ezek elegye lehet. Előnyösen nátrium-hidrogén-karbonátot használunk. A találmány szerinti eljárásban a stabilizátor szerepe a már oldott ibuprofen oldatban tartása és a csapadékképződés gátlása. A fenti célra vízoldható polimereket, például poli(vinil-alkohol)-t, poli(vinü-pirrolidon)-t, poli(vinil-pirrolidon)-poli(vinilacetát)-kompolimert, polietilénglikolt, polietilénglikol-polipropilénglikol-kopolimert, előnyösen (poli(vinil-pirrolidon)-t, poli(vinil-pirrolidon)-poli(vinil-acetát)-kopolimert és cellulóz-étert, előnyösen hidroxi-propil-metil-cellulózt használhatunk. Különösen előnyösen poli(vinil-pirrolidon)-t használunk stabüizátorként. A találmány szerinti eljárással előállított pezsgőkészítmény savkomponenseként szokásos szerves vagy szervetlen savakat, például citromsavat, borkősavat, borostyánkősavat, maleinsavat, almasavat, malonsavat, adipinsavat, fumársavat, aszkorbinsavat, mononátrium-citrátot, dinátrium-citrátot, kálium-hidrogén-tartarátot, nátrium-hidrogén-foszfátot, előnyösen citromsavat vagy borkősavat használunk. A pezsgőkészítmény további adalékanyagként például kötőanyagot, így glikokolt; édesítőszert, például szacharint vagy ciklamátot, aromaanyagot, nedvesítőszert, például dioktil-nátrium-szulfoszukcinátot vagy nátrium-lauril-szulfátot és habzásgátlószert, például szilikonolajat tartalmazhat. A pezsgőgranulátumból pezsgőtabletta előállításához adalékanyagként csúsztatóanyagot is kell alkalmaznunk. Ha a készítményből hiányozna ez a csúsztatószer, és a tablettázóeszközhöz porrészecskék tapadnának, az így kapott tablatta felülete durva és csúnya lenne. A pezsgőtablettákhoz azonban rendkívül nehéz megfelelő csúsztatószert választani. A vízoldhatatlan csúsztatószerek, például magnézium-sztearát, sztearinsav, talkum, paraffin és hidrogénezett ricinusolaj zavarossá teszik az oldatot, amelynek tisztának kell lennie. Többé-kevésbé vízoldható, azonban többnyire nem túl hatásos 3 csúsztatószerként polietilénglikol, fumársav, adipinsav, nátrium-benzoát és nátrium-sztearil-fumarát jöhet számításba. A polietilénglikol csúsztató hatása nem megfelelő, és jelentősen meglassítja a pezsgőtabletta oldódását. Ezenkívül ez az anyag a tabletta belső szilárdságát is csökkenti. A fumársavat és adipinsavat viszonylag nagy - 10-15% - koncentrációban kell alkalmazni. Ezek az ibuprofen-pezsgőtablettában savas jellegük következtében a hatóanyagot nehezen oldódó sav formájában kicsapják, aminek következtében csúnya, zavaros oldatot kapunk. Ugyanakkor mindkét fenti csúsztatószer csökkenti a tabletta keménységét. A nátrium-sztearü-fumarát vízben csak kb. 1% koncentrációig oldódik. így például egy 3 g tömegű pezsgőtabletta ebből az anyagból legfeljebb 3%-ot tartalmazhat. Ilyen koncentrációban a csúsztatóanyag-tulajdonság azonban gyakran nem észlelhető. A nátrium-benzoát maga is biológiai hatással rendelkezik, így segédanyagként nem megfelelő. Azt tapasztaltuk, hogy a fumársav és adipinsav gyógyászatilag elfogadható sói - például nátrium-, kálium-, ammonium- kalcium- és magnéziumsói, előnyösen a nátrium- és káliumsók - a készítmény össztömegére vonatkoztatva 3-10%, előnyösen 5- 8% koncentrációban különösen megfelelnek csúsztatószerként az ibuprofen-pezsgőtablatták előállítására. Ezt a csúsztatószert általában 50 pm-nél, előnyösen 20 p,-m-nél kisebb részecskeméretű finom por formájában keverjük a bázikus granulátumból és savkomponensből álló pezsgőkészítményhez. Úgy is eljárhatunk, hogy a csúsztatószer vizes oldatát rápermetezzük a bázikus granulátumra, majd hozzákeverjük a savkomponenst. Csúsztatószerként különösen előnyösen dinátrium-fumarátot használunk. A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével ismertetjük. 1. példa 200 mg ibuprofen beadására alkalmas ibuprofen-pezsgőgranulátumot állítunk elő a következő összetétellel: 4 ibuprofen-nátriumsó 221,3 mg poli(vinil-pirrolidon) 120,0 mg nátrium-hidrogén-karbonát 1363,7 mg nátrium-karbonát 100,0 mg citromsav 395,0 mg Forgóréteges granulátor tartályába 136,37 kg nátrium-hidrogén-karbonátot mérünk. Keverőedénybe bemérünk 22,13 kg ibuprofen-nátriumsót, 12,0 kg poli(vinü-pirrolidon)-t és 80 kg vizet, és addig keverjük, míg tiszta oldatot kapunk. Az oldatot kb. 100 °C-os meleg levegővel a nátrium-hidrogénkarbonátra permetezzük, így granulátumot kapunk. Az így kapott granulátumra végül rápermetezzük 10 kg nátrium-karbonát 50 kg vízzel készült oldatát. Az így kapott, nátrium-karbonát-réteggel bevont bázikus granulátumot ezután szárítjuk. A bázikus granulátumhoz 39,5 kg citromsavat kevejrve kapjuk a kész ibuprofen-pezsgőgranulátum 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
