202101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagleadású, perorális gyógyszerkészítmény előállítására
HU 202101 B porózus alumínium-oxid rendszerét. Az ebben alkalmazott sűrűség valószínűleg igen alacsony, a porozitás magas foka miatt. Több évig vizsgálták a sűrűség hatását a szilárd részecskéknek azemésztőrendszeren történő áthaladási idejére. Hoelzel például a „Semleges anyagok áthaladásának sebessége az emésztőrendszeren keresztül” (The Rate of Passage of Inert Materials through the Digestive Tract", Am. J. Physiol, 22.1930, pp. 466-497) című munkájában kimutatta, hogy az emberi emésztőrenszeren való áthaladási idő körülbelül 25 óra volt a 0,9-1,6 g/ml sűrűségű táplálék esetében, körülbelül 80 óra a körülbelül 7,7 g/ml-es sűrűségű acélgolyók és körülbelül 82 óra a 10,53 g/ml sűrűségű hajlított ezüsthuzal esetében. Nyomelemeket adagoltak szarvasmarháknak oly módon, hogy a szarvasmarha kérődző gyomrába olyan súlyos és nagy bóluszt — jellemzően 50 mm-nél nagyobb átmérőjűt — helyeztek, mely a nyomelemet szabályozott hatóanyagleadást biztosító kötőanyagban tartalmazta. A bólusz mérete olyan, hogy az néhány héten keresztül a gyomorban marad, a kötőanyag pedig lehetővé teszi a nyomelem igen lassú, fokozatos leadását ezen periódus alatt. Bár a fentiek jól alkalmazhatók kérődző emésztőrendszer esetében, nyilvánvalóan teljesen helytelenek volnának az emberi emésztőrendszer vonatkozásában, ahol súlyos gondot okozna az a lehetőség, hogy valamely orálisan adagolt gyógyszerészeti egység néhány napnál tovább maradna az emésztőrendszerben. Súlyos gondot okozna például az elzáródások és akadályok kialakulásának lehetősége az emésztőrendszeren belül. A Gastroenterology (1985, Sä 805-13) című folyóiratban közölt cikk szerzői azt vizsgálták, hogyan hat a sűrűség a nem-emészthető, szemcsés szilárd anyagok gyomorból való kiürülésének sebességére, krónikus duodenális fisztulás kutyákban. Az eredmények némelyike ellentmondásos. Ezek között olyan megállapítások is vannak, hogy a 0,015 mm-es részecskék ugyanolyan sebességgel ürülnek ki, mint az 1 mm-esek, és hogy az 1-nél kisebb vagy 1-nél nagyobb sűrűségű gömbök lassabban ürülnek ki, mint az 1-es sűrűségűek. A legmagasabb vizsgált sűrűség 2 g/ml. A gömbök nem rendelkeznek szabályozott hatóanyagleadásitulajdonságokkal. Szintén sokan vizsgálták a gyógyszerkészítmények (gyógyszerészeti egységek) sűrűségének az emberi gyomor-bélrendszeren való áthaladási idejére gyakorolt hatását. Bechgaard és munkatársai (J. Pharm. Pharmac. (1978) 3Ű 690-692) arról számoltak be, hogy az 1,6 g/ml sűrűségű granuláknak a bélrendszeren történő teljes áthaladási ideje szignifikánsan nagyobb, mint az 1,0 g/ml-es granuláké, Ueosztomiás betegeken. A szerzők felvetik a kérdést, vajon a granuiák áthaladási (tranzit-)ideje Ueosztomiás betegek bélrendszerén keresztül hasonló-e az egészséges egyének bélrendszerében mért tranzit-időhöz, és véleményük szerint az 1,5 mm-es átmérőt maximálisnak kell tekinteni a valódi, sok egységből áüó készítmények esetében. 3 Hasonló vizsgálatról számol be Bechgaard az US 4.193.985. számú szabadalmi leírásban. E szabadalom szerint különböző sűrűségű, a gyomorban szabályozott hatóanyagleadást biztosító granulákat tartalmazó kapszulákat készítenek oly módon, hogy minden egyes kapszula a szabályozott hatóanyagleadású, különböző sűrűségű granuiák egész skáláját tartalmazza. Az alkalmazott legnagyobb sűrűség 3,4 g/ml. In vivo vizsgálatot azonban — ismét Ueosztomiás betegekben — csak a legfeljebb 1,6 g/ml sűrűségű granulákkal végeztek. Az eredmények szerint a sűrűségbeli különbségek befolyásolják a granuiák áthaladási idejét a bélrendszeren keresztül. A szabadalom javasolja, hogy az egyes kapszulák különböző sűrűségű labdacsokat tartalmazzanak, és megállapítja, hogy „nyilvánvalóan a könnyebb és nehezebb egységeknek a sok egységet tartalmazó dózisokban történő kombinálása elősegíti az egységeknek a gyomor-bélrendszerben történő jobb eloszlását”. Az egységek tömegének legalább 25%-ának sűrűsége legalább 25%-kal meg kell haladja a készítményben lévő többi egység sűrűségét. Bechgaard és más szerzők azóta közölték, hogy a sűrűség emelése nem növeli az emberi gyomor-bélrcndszerenvalóáthaladási(tranzit-)időt. Bechgaard és munkatársai (J. Pharm. Pharmac. (1985) 32 718-721) arra szolgáltatnak bizonyítékot, hogy véleményük közvetlen eUentmondásban áU fent közölt, korábbi eredményeikkel. Újabban kimutatták, hogy nincs szignifikáns különbség a 0,9 g/ml-es és az 1,96 g/ml-es sűrűségű részecskék áthaladási idejében, Ueosztomiás betegségek esetében. A „Radionuklid jelölés a gyógyszerkutatásban” ("Radionuclid Imaging in Drug Research”) című közleményükben (Croom Helm, London, (1982) 294-296) Bogentoft és munkatársai egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokról számolnak be. Eredményeik szerint a granuiák sűrűségének 1,24-ról 1,81 g/ml-re történő emelése csökkenti a tranzit-időt. Wilson és Washington az 1986-os Európai Kapszula ElőáUítási Szimpóziumon ("European Capsule Technology Symposium, Vienna, October 1986) a ,A kapszulák viselkedésének szcintigráfiás vizsgálata a gyomor-bélrendszerben” ("Scintigraphic Studies of the Behaviour of Capsules in the Gastro Intestinal Tract”) című előadásukban azt áUították, hogy „a táplálékkal együtt adott részecskék sokasága a folyadékkal és a megemésztett táplálékkal együtt távozik a gyomorból”, továbbá azt, hogy amint valamely anyag bejut a vékonybélbe, „a legtöbb fizikai tényező — például a sűrűség — lényegtelenné válik.” Davis megáUapítása szerint (Pharm. Res. (1986) 3; 208-213) — melyet 0,94 g/ml-es és 1,96 g/ml-es sűrűségű granuiák, ületve 1,2 g/ml sűrűségű egyedi egységek felhasználásával végzett vizsgálatainak összegzése során tett „a sűrűség felhasználása a gyógyszerkészítmények (gyógyszerészeti adagolási formák) — többszörös és egyedi egységek — gyomorbeli tartózkodási idejének megváltoztatására kevés vagy semmiféle ered4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
