202101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagleadású, perorális gyógyszerkészítmény előállítására
HU 202101 B ménnyel nem jár. Az egyedi egységek gyomorból történő kiürülését meghatározó legfontosabb tényező a táplálék jelenléte.” Fentieket Kaus is megerősíti (Pharmaceutical Research, (1987) 4 (1) 78. Meg kell jegyeznünk, hogy a három utoljára említett cikk közlése már az e találmány elsőbbségi idejét követően történt. Mindent egybevéve, az irodalom szerint nyüvánvaló, hogy a találmány elsőbbségi idejekor és azt követően az alábbiak állapíthatók meg: (a) a kis egységek sűrűségéhez 1,96 g/ml-ig történő emelése nem növeli előre látható módon az emberi gyomorbélrendszeren váló áthaladási időt, illetve az emberi gyomorban való tartózkodási időt; (b) a tabletták emberi gyomorban való tartózkodási ideje elsősorban attól függ, hogy azokat jóllakott vagy éhes egyénnek adagolják-e; és (c) a kis egységek a gyomorból viszonylag gyorsan kiürülnek mind jóllakott, mind pedig éhező állapot esetén. Az AU-A-46570/85. és az EP 0173210A. számú szabadalmi leírások az US 4.193.985. számú szabadiami leírásban közölteket tárgyalják, és azt javasolják, hogy az előállítandó granula-készítményben a granulák sűrűsége 1,4-2,4 g/ml, átmérője pedig 0,2-1,8 mm legyen, és olyan bevonatot vagy más kötőanyagot tartalmazzanak, mely ellenálló a gyomomedwel szemben (például a kötőanyag lehet enteroszolvens — bélben oldódó típusú is). A szerzők állítása szerint a granulák sűrűsége előnyösen 1,5 és 1,8 g/ml között van. A granulákat előnyösen valamüyen be nem vont aktív hatóanyaggal együtt adagolják, miáltal a be nem vont anyag azonnal hasznosíthatóvá válik, az enteroszolvens bevonatú anyag pedig csak a bélben adja le az aktív hatóanyagot. A bélben oldódó bevonatú anyagból nem történik aktív hatóanyagleadás a gyomorban. Ezt az a tény is bizonyítja, hogy a speciálisan enteroszolvens anyagként leírt bélben oldódó anyagok valamennyien eUenállóak a gyomornedvvel szemben. Példa erre az Eudragit (bejegyzett márkanév/ L és S jelzésű fajtái — melyek a találmány szerinti előnyös anyagok — az előállító cég adatlapja szerint a természetes gyomomedvben oldhatatlanok és impermeábüisak (ellentétben az Eudragit RS-sel, mely permeábüis). E szabadalom tehát nem segíti elő az emberi gyomorban történő hosszantartó aktív hatóanyagleadás biztosítására irányuló törekvések jobb megoldását. Meglepetésünkre azt a felfedezést tettük, hogy a gyomorban szabályozott hatóanyaglcadást biztosító egységek tartózkodási ideje az emberi gyomorban megnövelhető azáltal, ha emeljük az egységek sűrűségét, feltéve, hogy a sűrűség eléggé magas. Úgy tűnik számunkra, hogy a sűrűségnek az áthaladási és tartózkodási időre gyakorolt hatását tanulmányozó valamennyi újabb vizsgálatban a gyógyszerkészítmények (gyógyszerészeti egységek) sűrűsége túlságosan közel volt a hagyományos sűrűséghez, és ezért nem volt megfigyelhető a gyomorbeli tartózkodási idő meghosszabbodása. A találmány szerinti eljárással előállított, 5 orálisan adagolható, szilárd gyógyszerkészítmény (gyógyszerészeti adagolási forma) minimális átmérője legalább 2 mm. A készítmény embereknek, szájon át történő adagolásra alkalmas, és legalább egy, a gyomorban szabályozott hatóanyagleadást biztosító egységet tartalmaz, mely a gyógyszerészetüeg aktív hatóanyagból és egy olyan, gyógyszerészetüeg elfogadható vivőanyagból áll, mely a gyomorban történő szabályozott hatóanyagleadást biztosító kötőanygot tartalmazza. E kötőanyag teszi lehetővé az aktív hatóanyag szabályozott leadását azon idő alatt, amíg a szabályozott hatóanyagleadású egység a gyomorban tartózkodik. Az említett szabályozott hatóanyagleadású egység, illetve valamennyi szabályozott hatóanyagleadású egység sűrűsége legalább 2.5 g/ml. A találmány szerinti eljárás során a győgyszcrészetilcg aktív hatóanyagot elegendő mennyiségű nchezítőszerrel — legalább 2 g/ml sűrűségű készítmény (adagolási forma) előállítása céljából —, továbbá elegendő mennyiségű, a gyomorban szabályozott hatóanyagleadást biztosító kötőanyaggal kombináljuk annak érdekében, hogy az egységnek az emberi gyomorban való tartózkodása alatt az aktív hatóanyagnak az egységből történő szabályozott leadása biztosított legyen. Szükség esetén több egység kombinálásával hozható létre gyógyszerkészítmény. A gyógyszerkészítmény átmérőjének körülbelül 2 mm felettinek kell lennie, mivel az ennél kisebb adagok nem megfelelőek és hatástalanok. Az US 4.193.985. számú szabadalmi leírás szerinti egyedi granula például nem képezhet gyógyszerkészítményt. Ha a készítményben lévő szabályozott hatóanyagleadású egység viszonylag nagy, például tabletta formájú, akkor a készítmény állhat egyetlen szabályozott hatóanyagleadású egységből, illetve gyakran csak egy ilyen egységet tartalmaz. Gyakran azonban a gyógyszerkészítmény sok ilyen szabályozott hatóanyagleadású egységből áll, s ebben az esetben lényegében a készítményben lévő valamennyi említett szabályozott hatóanyagleadású egységnekmeghatározott sűrűségűnek kell lennie. Annak érdekében, hogy a tartózkodási idő az emberi gyomorban hasznos mértékben növekedjék, lényeges szempont, hogy a sűrűség körülbelül 2.5 g/ml felett legyen. Azon meghatározott értékek, amelyeknél a tartózkodási idő nagyobb növekedése nyílvnvalóvá válik, függ a vizsgált személytől, továbbá például a készítmény méretétől. Általában a tartózkodási idő a sűrűségnek körülbelül 2 g/ml fölé emelkedésével növekszik, és így, bár a legalább 2,1 vagy előnyösen legalább 2,3 g/ml-es értékek a tartózkodási idő hasznos növekedését idézik elő. A legjobb eredmények a legtöbb vizsgált személy esetében akkor érhetők el, amikor a sűrűséget körülbelül 2.5 g/ml fiié, illetve előnyösen körülbelül 2,7 g/ml fölé emeljük. Például a 2,8 és 3,0 g/ml közötti tartományba eső sűrűségek gyakran a tartózkodási idő és más tulajdonságok különösen előnyös kombinációit eredményezik. A sűrűség emelhető körülbelül 4 g/ml-ig vagy még tovább, például 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
