202101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagleadású, perorális gyógyszerkészítmény előállítására
HU 202101 B got és 0,1% riboflavint tartalmaztak. A préselt massza víztartalma 25-27%-nyi volt, a nehezítőszer, a kötőanyag és a riboflavin össztömegére számítva. A szárított granulák sűrűsége 3,2 g/ml volt. 2 tömeg%-nyi szabályozott hatóanyagleadást biztosító etil-cellulóz vagy Eudragit RS 100 bevonat alkalmazása esetén a sűrűség körülbelül 3,1 g/ml-re csökkent. Ezután egy zselatin kapszulát számos ilyen granulával töltöttünk meg, 0,85 g-nyi mennyiségben. Hasonló módon, a 0,1% riboflavin a fent említett egyéb, terápiásán hatékony aktív hatóanyagok bármelyikével helyettesíthető, és a granulálóit kapszulákba vagy tasakokba csomagolhatjuk, vagy pedig keményítő segítségével szétesésre képes tablettákká köthetjük össze. 3. példa 80% alumínium-oxid, 17% mikrokristályos cellulóz és 0,5% riboflavin keverékét poli-vinüpirrolidon (PVP) vizes oldatával granuláltuk, 1%-os végső PVP tartalom eléréséig. A granulákat ezután szárítottuk és 1% magnézium-sztearáttal összekevertük, majd 1 mg riboflavint tartalmazó 3,0 g/ml-nél nagyobb sűrűségű, 10 mm átmérőjű, 200 mg-os tablettákká préseltük őket. A tablettákat ezután a gyomorban szabályozott hatóanyagleadást biztosító, körülbelül 6 mg-nyi mennyiségű etücellulóz vagy Eudragit RS bevonattal láttuk el, miáltal a sűrűségük legalább 2,7 g/ml-re csökkent. 4. példa Körülbelül 4 mm átmérőjű, 50 mg-os tablettákat készítettünk a 3. példa szerinti keverékből, majd 21 szintén a 3. példa szerinti bevonattal láttuk el őket. Valamennyi tabletta 0,25 mg riboflavint tartalmazott. Négy üyen tablettát csomagoltunk egy-cgy zselatin kapszulába. 5 5. példa Annak érdekében, hogy szemléltessük az egységeknek a gyomron keresztül történő áthaladási sebességét, 2,8-2,9 g/ml sűrűségű, az Id. 10 példában leírtak szerint előállított nehéz granulákat Technécium" izotóppal jelöltünk, és etil-cellulóz bevonattal láttuk el őket. A gömbök végső sűrűsége 2,8-2,9 g/ml lett. Ugyanezen módszerrel előállított, de a nehéz anyag helyett laktózt 15 tartalmazó gömböket hasonló módon jelöltünk és láttuk el őket bevonattal, ily módon 1,5 g/ml sűrűségű granulákat nyertünk. A könnyű, illetve a nehéz granulákat tartalmazó mintákat olyan egészséges önkéntesek- 20 nek adagoltuk, akik vagy éheztek, vagy pedig könnyű reggelit fogyasztottak, és a kérdéses gyomorterületen megmértük a radioaktivitást, gamma-szcintigráfiáseljárással, kétgamma-kamera segítségével, melyek közül az egyiket az 25 önkéntessel szemben, a másikat pedig — a mérés pontossága érdekében — a háta mögött helyeztük el. Regisztráltukagyomor-ürüléskezdeténekidejét, a felezési időt — azt az időt, mely alatt a 30 granulák fele kiürült —, valamint a gyomor-ürülés befejeződésének az idejét, és kiszámítottuk az átlagértékeket. Az eredményeket a következő táblázatban mutatjuk be. 22 Könnyű Nehéz Növekedés (percek) (percek) (%) Kezdet Jóllakott 116 Éhes 101 Felezési idő Jóllakott 181 Éhes 125 Befejeződés Jóllakott 236 Éhes 152 199 71 141 40 269 49 204 48 288 22 217 43 A fenti táblázat nyilvánvalóan bizonyítja, hogy a nehéz granulák tartózkodási ideje a gyomorban sokkal hosszabb, mint a könnyű granuláké, mind jóllakott, mind pedig éhes állapotban. Abban az esetben, amikor a vizsgálatot 2,5 g/ml sűrűségű granulákkal végeztük, a kiürülés kezdetének, felezési idejének és befejeződésének értékei a fenti táblázatban a nehéz granulákra megadott értékeknél minden esetben kisebbek, a könnyű granulákra megadott értékeknél azonban nagyobbak voltak. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás embereknek perorálisan adagolható, legalább 2 mm minimális méretű egységből álló 55 és legalább egy részegységet tartalmazó, a gyomorban szabályozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény előállítására a gyógyászati hatóanyagnak a gyomorban való tartózkodási ideje alatttörténőszabályozotthatóanyagleadástbiztosító 60 kötőanyagot és adott eseten nehezítőszert is tartalmazó vivőanyaggal és/vagy bevonattal és a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal ismert módon gyógyszerkészítménnyé való feldolgozásával cs adott esetben az egyedi egységek 65 egyesítésével azzal jellemezve, hogy a szabályozott 12
