202100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként heterociklusos peptidszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202100B 9 10 3. táblázat 2,5 mg Ramipril tartalmú tabletták A puff er anyagok stabilitásbeli összehasonlí tása/stabilizálási hatása Terhelés fajtája: 3 hónap +40 CC Csomagolás: jól záró csavarzárral ellátott üveghenger Összetétel (mg) Standard recepttára A 7. példa szerint előállított tabletták (találmány szerinti eljárás) RamiprU anyag 2,5 2,5 Trisz-(hidroxi-metü)-amino-metán előre zselatinosított — 2,5 keményítő 51,5 49,0 mikrokristályos ceUulóz 45,0 49,0 Na-sztearü-fumarát 1,0 1,0 tabletta tömege 100,00 100,00 tablettává préselésnél alkalmazott nyomóerő 10.000 N 10.000 N vízzel történő szuszpendálás után mért pH-érték 5,4 6,9 elbomlás diketon-piperazinra, (%)-os érték 7,1 0,6 Alkalmazási példák 1. Példa Stabüizált Ramiprü-anyag előállítása 87 tömegrész Ramiprilt fluid-ágyas berendezésben 13 tömegrész hidroxi-propü-metü-cellulózzal (HPMC) 5%-os vizes oldatként granuláljuk. Megfelelő például a PharmacoatR 606 vagy a MethoceP E5 Premium. Az eljárás két szakaszban történik, amikoris először a Ramiprüt a HPMC oldat felével granuláljuk, majd az 5%-os vizes HPMC oldat második felével bevonjuk. A szárítási hőmérséklet 50 'C. A bevont Ramiprilt segédanyagokkal kapszulába töltjük, vagy közvetlenül további granulálási eljárás nélkül tablettává préseljük. 2. Példa Stabüizált RamiprU előállítása 94 tömegrész Ramiprilt megfelelő keverő vagy keverő-granulátorban 6 tömegrész HMPC 10%-os vizes oldatával addig diszpergáljuk, amíg egyenletesen nedves massza keletkezik. A nedves masszát 1,2 mm lyukbőségű szitán szitáljuk, majd 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. A szárított agglomerátumot még egyszer szitáljuk (szita lyukbőség: 0,5-1 mm). A felhasználásra kész RamiprU granulátumot kapszula töltéshez vagy tabletta préseléshez használjuk. 3 3. Példa Stabilizált Ramipril előállítása 1 tömegrész Ramiprilt és 1 tömegrész trisz-(hidroxi-metil)-amino-metán-puffert megfelelő keverőberendezésben vagy keverő-granulátorban összekeverjük, és ezután annyi tiszta vízzel nedvesítjük, 35 hogy egyenletesen nedves massza keletkezzen, amelynek pH-ja 6,5-7. A nedves masszát a 2. példa szerinti módon granuláljuk. 40 4. Példa Stabilizált RamiprU előállítása 94 tömegrész Ramiprüt, 6 tömegrész poli(vinüpirrolidont) (például KolidonR K25-öt), 18,8 tömegrész nátrium-karbonátot megfelelő keverőben 45 vagy keverő-granulátorban összekeverjük, és annyi tiszta vízzel nedvesítjük, hogy egyenletesen nedves massza keletkezzen. A nedves masszát a 2. példa szerinti módon granuláljuk. 50 5. Példa 10.000 RamiprU tabletta (2,5 mg-os) előállítása 28,7 g 87%-os Ramiprüt (13% HPMC-t tartalmaz), amely az 1. példa szerint filmbevonat), 470 g mikrokristályos cellulózt és 491,3 g szabadon folyó 55 mannitot összekeverünk. Ezt a keveréket egy második lépésben 10 g nátrium-sztearü-fumaráttal keverjük 1 kg így előállított keveréket közvetlenül, további granulálás nélkül 100 mg tömegű tablettákká préseljük. 60 6. Példa 10.000 RamiprU tabletta (2,5 mg hatóanyagtartalmú) előállítása 26,6 g Ramiprüt (94%-os, amely a 2. példa szerint 65 6% HPMC filmbevonatot tartalmaz), 250 g mikro-6
