202100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként heterociklusos peptidszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202100B 11 12 kristályos cellulózt és 713,4 g szabadon folyó mannitot összekeverünk. Ezt a keveréket egy további lépésben 10 g nátrium-sztearU-fumaráttal keverjük. 1 kg így kapott keveréket közvetlenül granulálás nélkül 100 mg-os tablettákká préseljük. 5 7. Példa 10.000 Ramipril (2,5 mg)-tabletták előállítása 50 g 50%-os Ramiprilt (3. példa szerint előállítva), 450 g mikrokristályos cellulózt és 490 g előre 10 zselatinizált keményítőt összekeverünk. Ehhez a keverékhez keverünk 10 g nátrium-sztearil-fumarátot. 1 kg így előállított keveréket közvetlenül granulálás nélkül 100 mg-os tablettákká préseljük. 15 8. Példa 10.000 Ramipril (5 mg) — tabletták előállítása 63 g 4. példa szerint stabilizált Ramiprilt, 250 g mikrokristályos cellulózt és 667 g szabadon folyó mannitot összekeverünk. Ehhez a keverékhez keve- 20 rünk 20 g nátrium-sztearil-fumarátot. 1 kg így előállított keveréket közvetlenül granulálás nélkül 100 mg-os tablettákká préseljük. 9. Példa 25 Stabilizált Enalapril előállítása 85 tömegrész Enalapril-hidrogén-maleátot fluid-ágyas berendezésben 15 tömegrész hidroxi-propil-metü-cellulóz (HPMC) 5%-os vizes oldatával az 1. példa szerinti módon granuláljuk. A bevont Ena- 30 laprü-anyagot segédanyagok keverékével kapszulába töltjük, majd közvetlenül további granulálás nélkül tablettává préseljük. 10. Példa 35 Stabilizált Enalapril előállítása 90 tömegrész Enalapril-hidrogén-maleátot megfelelő keverőben vagy keverő berendezésben 10 tömegrész HPMC vizes oldatával addig diszpergáljuk, amíg egyenletesen nedves masszát kapunk. A ned- 40 vés Enaplaprü-tartalmú masszát a 2. példa szerinti módon granuláljuk. A felhasználásra kész, védőbevonattal ellátott Enalapril-granulátumot kapszulákba töltjük, vagy tablettákká préseljük. 45 11. Példa 10.000 Enalapril (2,5 mg) tabletták előállítása 29,4 g 85%-os Enalapril-hidrogén-maleátot (a 9. példa szerinti 15% HPMC védőbevonatot tártál- 50 máz), 480 g mikrokristályos cellulózt és 480,6 gszabadon folyó módosított keményítőt összekeverünk. Ehhez a keverékhez adunk 10 g nátrium-sztearilfumarátot, és alaposan összekeverjük. 1 kg így kapott keveréket közvetlenül granulálás nélkül 100 mg-os tablettákká préseljük. 12. Példa 10.000 Enalapril (10 mg) tabletták előállítása 111,1 g Enalapril-hidrogén-maleátot (90%-os, amely a 10. példa szerint 10% HPMC filmbevonatot tartalmaz), 480 g mikrokristályos cellulózt és 398,9 g szabadon folyó módosított keményítőt összekeverünk. Ehhez a keverékhez keverünk 10 g nátriumsztearil-fumarátot. 1 kg így kapott keveréket közvetlenül granulálás nélkül 100 mg-os tablettákká préseljük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóit —a képletben R jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkücsoport vagy fenilcsoport, R1 jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport vagy ’a’ általános képletű csoport—a képletben m értéke 1,2,3 vagy 4, és A és B jelentése azonos vagy eltérő és jelentenek hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos aŰdlcsoportot. 2 R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkü- Y?gy benzilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alldlcsoport és R4 és R5 a hozzájuk kapcsolódó atomokkal együtt heterociklusos, mono-, bi- vagy triciklusos hidrogénezett vagy részben hidrogénezett gyűrűrendszert alkotnak, amely egy nitrogénatomot és 4- 15 gyűrűt alkotó szénatomot tartalmaz, és amely adott esetben 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált lehet—és szokásos gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyagot és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagot tartalmazó stabü gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot annak tömegére vonatkoztatva 3-25%, előnyösen 6-15% hidroxi-propü-metü-cellulóz vagy poli(vinü-pirrolidon) polimer védőfilmmel bevonjuk, a hatóanyag környezetét puffer adagolással pH- 5,5-8, előnyösen pH- 6,5-7 értékre állítjuk be, és adott esetben ismert segédanyagokkal préseljük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként Ramiprilt alkalma - zunk. 7
