201966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hialuronsav-észterek és sóik, ezeket hatóanyagként vagy hordozóként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint hialuronsav-észterekből képzett filmek és szálak előállítására
HU 201966 B olyan vegyületre, amely a szervezetben már jelen van, és e^ ártalmatlan vegyületre, azaz alkoholra, feltéve, hogy olyan észtert használunk, amelyben a hialuronsav észterezését gyógyászatiig elfogadható alkohollal, például etil-alkohollal végeztük. Ezek a gézek és a korábban említett szálak is, operációt követően a szervezetben hagyhatók, mert az említett lebomlás következtében lassan abszorbeálódnak. A fentiekben említett higiéniai és sebészeti eszközök készítése során ezek mechanikai jellemzőit javító, plasztifikáló anyagok, így szálak esetében olyan anyagok is hozzáadhatók, amelyek javítják a csomózás során mutatott ellenállóképességüket. Ilyen anyagok lehetnek például zsírsavak alkálifémsói, például nátrium-sztearát vagy nátrium-plamitát, sok szénatomos szerves savak észterei stb. A találmány szerinti új észtereknek azt az előnyét, hogy a szervezetben jelenlevő észteráz hatására biológiailag lebomlanak, használják ki a gyógyszerek szubkután alkalmazására készült kapszulák, vagy injekciós célú mikrokapszulák, ahol az adagolás például szubkután vagy intramuszkuláris úton történhet. Szubkután alkalmazásnál lassú hatóanyagleadást biztosító, tehát retard hatású készítményekhez az eddigiekben elsősorban szilikon-alapú kapszulákat használtak, amelyek hátránya, hogy a kapszula hajlamos a szervezeten belüli mozgásra, és nincs mód eltávolítására. Az új hialuronsav-észterek esetében nyilvánvalóan nem jelentkezik ez a hátrány. Nagy jelentőségűek a hialuronsav-észterek felhasználásával készült mikrokapszulák is, amelyek felhasználását mindezidáig ugyanazok az okok korlátozták, amelyeket fent említettünk, és amelyek a találmány szerinti készítményeknél nem állnak fenn, sőt, az utóbbiak új alkalmazási lehetőségeket nyitnak injekciós úton is érvényesülő retard hatásuk miatt. A gyógyászati és sebészeti felhasználások másik körét a szilárd inszertumok, így lapok, lemezek stb. széles választéka jelenti, amelyekkel az eddig használatos fém illetve szintetikus, műanyag inszertumok helyettesíthetők olyan esetekben, amikor bizonyos idő elteltével eltávolításukra van szükség. Az állati pollagénből készült, protein természetű készítmények gyakran nemkívánatos mellékhatásokat váltanak ki, így gyulladást vagy kilökődést. Állati, és nem humán, hialuronsav esetében ez a veszély nem áll fenn, mert a különböző állati speciesek poliszaharidjai között nem áll fenn inkompatibilitás. A találmány szerinti észterek további alkalmazási lehetősége lágy szöveti hibák kezelése és korrekciója. Már régen felismerték, hogy szükség van olyan biztonságos és hatékony biológiai anyagokra, amelyekkel a hiányzó vagy sérült lágy szövetek helyettesíthetők. Erre a célra addig néhány alloplasztikus anyagot, így paraffint, Teflon pasztát, szilikont, bór-kollagént használtak. Ezek az anyagok azonban permanens, nemkívánatos szerkezeti változásokat hoztak létre a bőrben, az implantálás helyéről bekövetkező migráció és kezelési ellenreakciók következtében. így továbbra is szükség van egy megfelelő biológiai anyagra. A hialuronsav-észterek biztonságosan és hatékonyan használhatók 57 olyan lágy szöveti rendellenességek kezelésére, mint a pörsenés helyek, sebészeti rendellenességeket követő atrophiák, nyúlszáj hegek és korral összefüggő ráncok. A találmány szerinti észterek számára további gyógyászati és sebészeti felhasználást jelentenek a nagy kiterjedésű anyagok, különösen törlő tamponok, amelyek a sebkezelésben és különféle sérülések kezelésében kerülnek alkalmazásra. A kövektező példákkal különböző, találmány szerinti gyógyszerkészítményeket szemléltetünk. 1. Készítmény Kortizont tartalmazó collirium, amely 100 ml 58 térfogatban a következő összetevőket tartalmazza: a hialuronsav kortizonnal készült parciális észtere (10. példa) p-hidroxi-benzoesav-0,200 g -etilészter p-hidroxi-benzoesav-0,010g-metilészter 0,050 g nátrium-klorid ' 0,900 g injekciós minőségű víz 100 ml-ig 2. Készítmény Hidrokortizont tartalmazó injektálható oldat, amely 100 ml térfogatban a következő összetevőket tartalmazza: a hialuronsav hidrokortizonnal alkotott perciális észtere (11. példa) 0,1 g nátrium-klorid 0,9 g injekciós minőségű víz 100 ml-ig 3. Készítmény A hialuronsav etilalkohollal készült parciális észterét (3. példa) tartalmazó krém, amelynek 100 g-ja a következő összetevőket tartalmazza, a hialuronsav etil-alkohollal készült parciális észtere 0,200 g poli(etilén-glikol) -monosztearát 400 10,000 g Cetil V 5,000 g Lanette SX 2,000 g p-oxi-benzoesav-metilészter 0,075 g p-oxi-benzoesav-propilészter 0,050 g nátrium-dihidroacetát 0,100 g glicerin F.U. 1,500 g Sorbitol 70 1,500 g Teszt krém 0,050 g injekciós minőségű víz 100,000 g A következőkben olyan termékek előállítását szemléltetjük, amelyek a hialuronsav-észterek felhasználásával készültek. 39. példa Hialuronsav-észtereket tartalmazó filmek előállítása A HY n-propil-észteréből (m.t.: 130.000) 180 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk dimetil-szulfoxidban. Rétegképző berendezés segítségével az oldatot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 30
