201966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hialuronsav-észterek és sóik, ezeket hatóanyagként vagy hordozóként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint hialuronsav-észterekből képzett filmek és szálak előállítására
HU 201966 B vékony üveglapra permetezzük; a vastagságnak a film végső vastagsága 10-szeresének kell lennie. Az üveglapot etanolba merítjük, amely abszorbeálja a dimetil-szulfoxidot, de nem szolubilizálja a HY- észtert, amely megszilárdul. A filmet leválasztjuk az üveglapról, újból etanollal mossuk, majd a mosást vízzel és ismét etanollal megismételjük. A kapott lapot présben 48 órán keresztül 30 °C-on szárítjuk. 40. példa Hialuronsav-észtereket tartalmazó szálak előállítása A HY-benzilésztert (m.t.: 165.000) dimetil-szulfoxidban oldva 200 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk. Az oldatot 0,5 mm lyukméretű szálképző berendezésen préseljük át. A szálképző fejet etanol és dimetil-szulfoxid 80:20 arányú elegyébe merítjük, a koncentrációt etanol folyamatos hozzáadásával állandó értéken tartva. A kezelés hatására az oldat elveszíti dimetil-szulfoxid tartalmának jelentős részét, és a szál megszilárdul. A szálat, amely még tartalmaz dimetil-szulfoxidot, húzzuk, ismét húzzuk, majd etanollal mossuk. A szálat nitrogénáramban szárítjuk. 41. példa Tamponanyag készítése hialuronsav-észterek felhasználásával 1 g 170.000 molekulatömegű hialuronsav-benzilésztert, amelyben valamennyi karboxilcsoport észterezve van (előállítása például a 14. példa szerint történhet) feloldunk 5 ml dimetil-szulfoxidban. Az így elkészített oldat minden 10 ml-éhez hozzáadjuk 31,5 g nátrium-klorid (szemcsésség 300 p), 1,28 g nátrium-hidrogénkarbonát és 1 g citromsav elegyét, és az egészet keverővei homogenizáljuk. A pasztaszerű keveréket különböző módokon rétegezzük, például két, egymással ellentétes irányban forgó henger között, amelyek egymástól való távolsága tetszés szerint állítható. Ezt a távolságot állítva a pasztát egy szilkon papírra együtt átengedjük a hengerek között, ahol a papír a kialakult réteg vivőanyagául szolgál. A réteget a kívánt méretre vágjuk, eltávolítjuk a szilikon papírról, szűrőpapírba csomagoljuk és alkalmas oldószerbe, így vízbe merítjük. Az így kapott tamponokat alkalmas oldószerrel, például vízzel mossuk, és adott esetben gamma sugarakkal sterilizáljuk. 42. példa Hialuronsav-észterek felhasználásával készített tampon anyag A 41. példában ismertetett eljárással más hialuronsav-észterek felhasználásával is készíthető tamponanyag. A dimetil-szulfoxid helyett használhatók más, a választott észterek oldására alkalmas oldószerek is. A nátrium-klorid helyett bármely olyan szilárd anyag alkalmazható, amely a hiaíuronsavészter feloldására használt oldószerben nem oldódik, de amely oldható a hialuronsav-észter mechanikai kezelés utáni kicsapására használt oldószerben, és végül, amely megfelelő szemcsemérettel rendelkezik a kívánt méretű pórusok eléréséhez. Nátrium-hidrogénkarbonát és citromsav helyett 59 több hasonló anyag is használható. Ezek olyan anyagok, amelyek a hialuronsav feloldására használt oldószerrel készült szuszpenzióban vagy oldatban úgy reagálnak egymással, hogy közben gáz, például szén-dioxid képződik, amely elősegíti a lazább jellegű tampon anyag kialakulását. így nátrium-hidrogénkarbonát helyett más hidrogénkarbonátok vagy alkálifém- vagy alkáli földfém-karbonátok, citromsav helyett pedig más szilárd formájú savak, így borkősav is használható. A fentiek csak a találmány szemléltetésére szolgálnak, nyilvánvaló, hogy a találmány számos, kézenfekvő módon variálható. Az ilyen variációkat úgy tekintjük, hogy azok is a találmány alapgondolatához és tárgykörébe tartoznak, és a találmány kiterjed minden ilyen, szakember számára kézenfekvő módosításra. 60 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a hialuronsavnak az észtercsoportban 2-18 szénatomos alkilcsoportot, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos-alkil)-csoportot, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot, fenil-(2-4 szénatomos)-alkenil-csoportot, helyettesítetlen vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 metil- vagy metoxicsoporttal, vagy halogénatommal helyettesített benzilcsoportot, vagy valamely kortikoszteroid-alkohol maradékát tartalmazó teljes vagy részleges észtereinek, valamint ezek sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav valamely rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó tetraalkil-ammónium-sóját, előnyösen tetrabutil-ammónium-hialuronátot valamely a tárgyi körben adott meghatározásnak megfelelő észterező csoport bevitelére alkalmas észterezőszerrel, különösen alkil-halogeniddel, előnyösen aprotikus szerves oldószerben reagáltatva teljesen vagy részlegesen észterezzük, és kívánt esetben részleges észterezés esetén a hialuronsav részleges észter szabad karboxilcsoportjait valamely szervetlen bázissal, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázissal vagy nitrogéntartalmú szerves bázissal sóvá alakítjuk, és kívánt esetben egy kapott hialuronsav-alkálifémsót vagy -alkáliföldfémsót valamely gyógyászatilag aktív vagy inaktív aminnal reagáltatunk. (Elsőbbség: 1985.07.08.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aprotikus oldószerként dimetil-szulfoxidot használunk. (Elsőbbség: 1985.07.08.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási ammóniumsóként tetrabutilammónium-hialuronátot alkalmazunk. (Elsőbbség: 1985.07.08.) 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azal jellemezve, hogy észterezőszerként etil-, propil-, izopropil-, butil-, n-pentil-, izopentil-, noktÜ-, nonil-, decil-, heptadecil-, oktadecil-, etoxikarbonil-metil-, béta-fenil-etil-, cinnamil-, benzil-, 2,6-diklór-benzil-, 4-(terc-butil)-benzil- vagy 3,4,5- trimetoxi-benzii-csoport bevitelére alkalmas észterezőszert, előnyösen az említett csoportok halogenidjét alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985.07.08.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 31
