201966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hialuronsav-észterek és sóik, ezeket hatóanyagként vagy hordozóként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint hialuronsav-észterekből képzett filmek és szálak előállítására
HU 201966 B 4-pregn6p-llß,17a-diol-3,20-diont, és az oldatot 24 órán át 30 °C-on tartjuk. Ezután hozzáadunk 200 ml vizet és 5 g nátriumkloridot tartalmazó oldatot, és a kapott elegyet lassan 2000 ml acetonba öntjük, állandó keverés közben. A kivált csapadékot szűrjük és háromszor 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel és háromszor 100 ml acetonnal mossuk, végül pedig nyolc órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk. 4,5 g cím szerinti részleges és vegyes etanol- és hidrokortizon-észtert kapunk. A hirdokortizon mennyiségi meghatározását enyhe alkalikus hidrolízis után Na2C03 vizes alkoholos oldatával és kloroformos extrakcióval végeztük (British Pharmacopea, 1980). Az etoxicsoportok mennyiségi meghatározása R. H. Cundliff és P. C. Markunas (Anal. Chem. 33. 1028-1030 /1961) módszerével történt. 46. példa A hialuronsav (HY) (részleges és vegyes) etanol és fluorkortizon-észterének (C21) előállítása — 40% etanollal észterezett karboxilcsoport — 20% fluorkortizonnal (C21) észterezett karboxilcsoport — 40% sóvá alakított karboxilcsoport (Na) 6.2 g, 70.000 molekulatömegű, egy monomer egységre számítva 10 mól-ekvivalens HY-tetrabutil-ammónium-sót 310 ml dimetil-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, hozzáadunk 0,62 g (4 mólekvivalens) etil-jodidot, és az oldatot 24 órán át 30 °C-on tartjuk. Hozzáadunk 0,9 g (2 mól-ekvivalens) 9a-fluor- 21-br0m-4-prcgn6n-llß,17a-diol-3,20-diont, és az oldatot 24 órán át 30 °C-on tartjuk. Ezután hozzáadunk 200 ml vizet és 5 g nátriumkloridot tartalmazó oldatot, és a kapott elegyet lassan 2000 ml acetonba öntjük, állandó keverés közben. A kivált csapadékot szűrjük és háromszor 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel és háromszor 100 ml acetonnal mossuk, végül pedig nyolc órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk. 4,6 g cím szerinti részleges és vegyes etanol- és fluorkortizon-észtert kapunk. A fluorkortizon mennyiségi meghatározását enyhe alkalikus hidrolízis után Na2CC>3 vizes alkoholos oldatával és kloroformos extrakcióval végeztük (British Pharmacopea, 1980). Az etoxicsoportok mennyiségi meghatározása R. H. Cundliff és P. C. Markunas (Anal. Chem. 33. 1028-1030 /1961) módszerével történt. 47. példa A hialuronsav (HY) (részleges és vegyes) etanol- és prcdnizolonészterének előállítása — 40% etanollal észterezett karboxilcsoport 20% prednizolonnal (C21) észterezett karboxilcsoport 40% sóvá (Na) alakított karboxilcsoport 6.2 g 170.000 molekulatömegű, egy monomer egységre számítva 10 mól-ekvivalensnek megfelelő HY tetrabutil-ammónium-sót 310 ml dimetil-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, majd hozzáadunk 0,435 g (4 mól-ekvivalens) etil-bromidot és az oldatot 24 órán át 30 °C-on tartjuk. Ezután hozzáadunk 0,846 g (2 mól-ekvivalens) 21-bróm-11,17-dihidroxi-pregna- l,4-dién-3,20-di ont, és az oldatot további 24 órán át 30 °C-on tart37 juk. Az oldathoz ezután 5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk és az elegyet lassan, állandó keverés közben 2000 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, aceton és víz 5:1 tf.arányú elegyének 100-100 ml-jével háromszor mossuk, végül vákuumban, 30 °C-on 8 óra hosszat szárítjuk. 4,0 g cím szerinti részleges és vegyes észtert kapunk. A prednizolon mennyiségi meghatározását nátrium-karbonát vizes alkoholos oldatával végzett enyhe hidrolízis és kloroformos extrakció után végezzük a British Pharmacopea (1980) szerinti módszerrel. Az etoxicsoportok mennyiségi meghatározását R. H. Cundliff és P. C. Markunas (Anal. Chem. 33, 1028-1030 /1961/) módszere szerint végezzük. 48. példa A hialuronsav (HY) vegyes etanol- és prednizolon-észterének előállítása—80% etanollal észterezett karboxilcsoport 20% prednizolonnal (C21) észterezett karboxilcsoport 6.2 g 170.000 molekulatömegű, egy monomer egységre számítva 10 mól-ekvivalensnek megfelelő HY tetrabutil-ammónium-sót 310 ml dimetil-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, majd hozzáadunk 0,871 g (8 mól-ekvivalens) etil-bromidot és az oldatot 24 órán át 30 °C-on tartjuk. Ezután hozzáadunk 0,846 g (2 mól-ekvivalens) 21-bróm-ll,17-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-di ont, és az oldatot további 24 órán át 30 °C-on tartjuk. Az oldathoz azután 5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk és az elegyet lassan, állandó keverés közben 2000 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, aceton éás víz 5:1 tf.arányú elegyének 100-100 ml-jével háromszor mossuk, végül vákuumban, 30 °C-on 8 óra hosszat szárítjuk. 4,5 g cím szerinti vegyes észtert kapunk. A prednizolon mennyiségi meghatározását nátrium-karbonát vizes alkoholos oldatával végzett enyhe alkalikus hidrolízis és kloroformos extrakció után végezzük. Az etoxicsoportok mennyiségi meghatározását R. H. Cundliff és P. C. Markunas (And. Chem. 33. 1028-1030 /1961/) módszere szerint végezzük. 49. példa A hialuronsav (HY) (részleges és vegyes) etanol- és dexametazon-észterének előállítása—40% etanollal észterezett karboxilcsoport, 20% dexametazonnal (C21) észterezett karboxilcsoport, 40% sóvá (Na) alakított karboxilcsoport 6.2 g 170.000 molekulatömegű, egy monomer egységre számítva 10 mól-ekvivalensnek megfelelő HY tetrabutil-ammónium-sót 310 ml dimetil-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, majd hozzáadunk 0,435 g (4 mól-ekvivalens) etil-bromidot és az oldatot 24 órán át 30 °C-on tartjuk. Ezután hozzáadunk 0,91 g (2 mól-ekvivalens) 9-fluor-21-bróm-ll,17-dihidroxi-16-metil-pregna -l,4-dién-3,20-diont, és az oldatot további 24 órán 38 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
