201963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201963 B utánt), az aeroszolos palackok, szelepek és adagoló egységek szerkezetét L. Lachman és munkatársai szakkönyve (The Theory and Practice of Industrial Pharmacy; kiadó: Lea and Fähiger, Philadelphia /1976/) részletesen ismerteti. A gyógyászati készítmények továbbá orálisan vagy parenterálisan beadható kompozíciók (köztük ozmotikus pumpával beadható, nyújtott hatású szubkután injekciós készítmények) lehetnek. Az orálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyászati készítményeket rendszerint dózisegységek körülbelül 10-250 mg hatóanyagot tartalmazhatnak ismert gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, excipiensekkel, kötőanyagokkal, konzerválószerekkel, stabilizálószerekkel, ízesítőanyagokkal és hasonló segédanyagokkal együtt. A gyógyászati készítmények előállításmódját és a gyógyszerészeti segédanyagokat többek között a 3.755.340. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Parenterális adagolás céljára 1-10 ml térfogatú, intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután beadható injekciós készítményeket állítunk elő. Ebben az esetben a hatóanyagokat körülbelül 0,02- 10 mg/testtömeg kg-os dózisban, naponta 3-4 alkalommal adjuk be. Az injekciós készítmények a hatóanyag steril, izotóniás vizes oldatai vagy szuszpenziói lehetnek, amelyek adott esetben konzerválószert, például fenolt vagy szolubilizálószert, például etilén-diamin-tetraecetsavat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a műveleteket szobahőmérsékleten (18- 25 °C-on) végeztük, (ii) az oldószerek lepárlásához forgó bepárlókészüléket használtunk, az oldószereket csökkentett nyomáson (600-4000 pascal, legföljebb 60 °C hőmérsékletű fürdőről pároltuk le; (iii) a gyorskromatografáláshoz adszorbensként Merck Kieselgel Art. 9385 típusú szilikagélt (gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság) vagy „savas szilikagélt”, azaz a J. T. Baker Chemical Co., Phillipsburg, NJ., amerikai egyesült államokbeli cégtől beszerezhető, vizes szuszpenzióban kb. 6-os pH-értékű szilikagélt használtunk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz 0,25 mm vastag Analtech Art 21521 minőségű szilikagél lemezeket használtunk (gyártja az Analtech cég, Newark, Delaware, Amerikai Egyesült Államok); (iv) a reakciók menetét rendszerint vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követtük, ezért a reakcióidőket csak tájékoztató jelleggel közöljük; (v) az olvadáspont-értékek korrigálatlan értékek; egyes esetekben — polimorf módosulat képződése miatt — egy adott vegyülethez több olvadáspont-érték is tartozhat; (vi) valamennyi elkülönített végtermék vékonyrétegkromatográjfiás vizsgálat szerint lényegében tiszta volt, és a termékek NMR spektrumai alátámasztották a várt szerkezetet; (vii) a közölt hozamok csak tájékoztató jellegűek, mert nem törekedtünk maximális hozam eléré13 sére; (viii) Az NMR spektrumokat 80 vagy 250 MHz frekvencián, CDCI3, DMSO-ds vagy CD3OD oldószerben vettük fel, a kémiai eltolódás-értékeket 6 skálán, tetrametil-szilán belső standardhoz viszonyított ppm egységekben adtuk meg; (ix) a csökkentett nyomásértékeket Pa egységekben, az egyéb nyomásértékeket bar egységekben adtuk meg; (x) a példákban feltüntetett oldószer-arányok térfogatarányok, a szilárd anyagok arányait tömegarányban adtuk meg; (xi) a tömegspektrumokat 70 eV energiával, kémiai ionizációval vettük fel, a példákban csak az alapcsúcs legalább 10%-át elérő nagyságú csúcsokat közöljük; (xii) a nagynyomású folyadékkromatográfiás adatok ismertetésénél a retenciós időt (ír) percekben, az áramlási sebességet (FR) ml/perc egységekben adtuk meg; „A” oszlopként Zorbax kereskedelmi nevű, 4,6 mmx25 cm méretű ODS analitikai oszlopot, míg „B” oszlopként Phenomenex Zorbax C-8 kereskedelmi nevű, 4,6 mmx35 cm méretű analitikai oszlopot használtunk; (xiii) amennyiben az aszimmetriacentrum abszolút konfigurációját feltüntetjük, ez azt jelenti, hogy az adott vegyidet legalább 95 tömeg%-ban tartalmazza az adott abszolút konfigurációjú izomert, míg ha az aszimmetriacentrumok konfigurációját nem tüntetj ük fel, ez azt jelenti, hogy az adott vegyület izomerek elegye, de nem szükségszerűen 1:1 arányban tartalmazza az egyedi izomereket. 1. példa (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil ]-benzoil]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-karbonil -2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület, heterociklus: 2-benzoxazolil A = CO, L = p-fenilén, R4 = R5S02-NH-C0-, R5 = 4-C1-C6H4-] (a) lépés: N-(Benzil-oxi-karbonil)-L-valinol előállítása 50.0 g L-valinol és 60,0 g trietil-amin 1500 ml kloroformmal készített, 0 °C-ra hűtött oldatába 1 óra alatt 91,0 g 95%-os tisztaságú klórhangyasavbenzil-észtert csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz 1500 ml etil-acetátot adunk, a szerves oldatot 1N vizes nátrium-hidroxid oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk; lépésenként grádiens-elucióban eluálószerként először 1:5 arányú éter:hexán elegyet, majd étert használunk. 91,4 g fehér, viaszos szilárd terméket kapunk; Rf = 0,23 (50:50 arányú hexáméter eleggyel futtatva). (b) lépés: N-(Benzil-oxi-karbonil)-L-valinál előállítása 87.1 g oxalil-klorid 800 ml metilén-kloriddal készített, -60 °C-ra hűtött oldatába keverés közben, nitrogén atmoszférában, 1 óra alatt 107,2 g dimetilszulfoxid 150 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegy hőmérséklete -45 °C-a 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
