201963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201963 B emelkedik. Ezután az elegyet -30 °C-ra hagyjuk melegedni, majd az elegybe -30 °C-on 45 perc alatt 81,5 g, az (a) lépés szerint kapott termék 300 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 50 percig -25 °C-on keverjük, majd -40 °C-ra hűtjük, és az elegybe ezen a hőmérsékleten 45 perc alatt 177,4 g di-izopropil-etil-amin 250 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 óra alatt, keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1500 ml metilén-kloriddal hígítjuk. A szerves fázist 1N vizes sósavoldattal mossuk és bepároljuk. 98 g zöld, olajos terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználunk a következő lépésben. Rf = 0,48 (50:50 arányú hexán: éter eleggyel futtatva). (c) lépés: N-(Benzil-oxi-karbonil)-L-valinál-dietil-acetál előállítása 81 g, az 1. példa (b) lépése szerint kapott termékhez 508 g ortohangyasav-trietil-észtert, 800 ml abszolút etanolt és 5,0 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az oldatot teh'tett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk. Lépésenként! grádiens-eluciót végzünk, eluálószerként hexánt, metilén-klorid:hexán elegyeket, végül 30:70 arányú etil-acetát:metilén-klorid elegyet használunk. A halványsárga, olajos terméket 84,7%-os hozammal kapjuk. Rf= 0,21 (50:50 arányú metilén-klorid:petroléter eleggyel futtatva). (d) lépés: L-Valinál-dietil-acetál előállítása [(VIII) képletű vegyület] 147,8 g, az 1. példa (c) lépése szerint kapott termék, 10 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor és 1500 ml etil-acetát elegyét 2500 ml hidrogén felvételéig 1 bar nyomáson, hidrogén atmoszférában keverjük. Ezalatt a rakciót két alkalommal félbeszakítjuk, és az elegyhez további 10-10 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk. A reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük, a szűrlethez 10 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet keverés közben hidrogén atmoszférában 10,92 liter hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 78,8 g halványsárga, olajos terméket kapunk; [aj D= +7,8°. (e) lépés: Benzil-oxi-karbonil-L-valil-L-prolinmetil-észter előállítása 450,0 g N-(benzil-oxi-karbonil)-L-valin 3,0 liter vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített, 0- 5 °C-os oldatához 483,3 g 1-hidroxi-benzotriazolhidrátot adunk, és a reakcióelegyet 20 percig keverjük. Az elegyhez 296,4 g L-prolin-metil-észter-hidroklorid és 186,6 g trietil-amin 1,5 liter N,N-dimeíil-formamiddal készített szuszpenzióját adjuk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 0-5 °C-on keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet további 65 órán át keverjük,, ezután szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éter és 1 N vizes sósavoldat között megosztlatjuk, és a kivált csapadékot kiszűrjük. Az éteres fázist 15 elválasztjuk, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott nyers észtert gyorskromatografálással tisztítjuk. Grádiens-eluciót végzünk, eluálószerként metilén-kloridot, majd 1:99, 2,5:79,5, végül 5:95 arányú metanokmetilén-klorid elegyeket használunk. Az első oszlopról leoldott szennyezett anyagot újra kromatografáljuk. Grádiens-eluciót végzünk, eluálószerként 1:3 arányú metilén-k!orid:hexán elegyet, metilén-kloridot, végül 2:98 arányú metanokmetilén-klorid elegyet használunk. Az egyesített eluátumfrakciókból 596,9 g (92%) észtert különítünk el színtelen olaj formájában. Rf = 0,45-0,60 (5:95 arányú metanokmetilénklorid eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e/ 363 (M +1, alap), 319,255,130,91. Elemzés a C19H26N2O5.0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 62,19, H: 7,28, N: 7,68%, talált: C: 62,19, H: 7,12, N: 7,51%. (f) lépés: Benzil-oxi-karbonil-L-valil-L-prolin előállítása [(IX) képletű vegyület] 595,0 g, az 1. példa (e) lépése szerint kapott termék 4,8 liter metanollal készített oldatához 1,80 liter 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet 18 órán át keverjük. A metanolt lepároljuk, a vizes fázist 1 N vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 520 g (90%) analitikai tisztaságú, fehér, szilárd terméket kapunk. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 349 (M +1, alap) 305,241,206,116,91. Elemzés a C18H24N2O5.0,3 H2O képlet alapján: számított: C: 61,11, H: 7,01, N: 7,92%, talált: C: 61,12, H: 6,86, N: 7,68%. (g) lépés: (S)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l(dietoxi-metil)-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(X) képletű vegyület] 154,3 g, az 1. példa (f) lépése szerint kapott termék és 42,8 g 4-metil-morfolin 280 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, -20 °C-os oldatához egy részletben 57,8 g klórhangyasav-izobutil-észtert adunk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd -40 °C-ra hűtjük, és 74,2 g, az 1. példa (a)-(d) lépése szerint előállított amino-acetál 700 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 16 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot 1 N vizes sósavoldattal, teh'tett vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk. Grádiens-eluciót végzünk, eluálószerként metilén-kloridot, 4:96,8:92,25:75 és 50:50 arányú eiil-acetát:metilén-klorid elegyeket, végül etil-acetátot használunk. 156 g terméket kapunk. A szennyezett frakciókat nagynyomású folyadékkromatográfon (Waters Prep 500 készüléken, két szilikagél-lemez felhasználásával) újra kromatografáljuk; így további 22 g terméket kapunk. Rf= 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
