201963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201963 B tát:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC tR= 26, „A” oszlop, FR= 2, 55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluor-ecetsav eleggyel futtatva. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 752 (M +1), 423,421,393,377,342,332,315,314 (alap), 313,312,136. Elemzés a C36H38CIN5O7S2 . 0,3 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 57,07, H: 5,13, N: 9,09%, talált: C: 57,32, H: 5,45, N: 8,76%. 14. példa (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil ]-benzoil]-L-valil-N-[2-metil-l-(2-tiazolil)-karbon il-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-tiazolil-, A = CO, L= p-fenilén-, R4= R5-S02-NH-C0-, R5 = 4-klór-ferdl-] (a) lépés: (S)-2-(Benzil-oxi-karbonil)-amino-3- metil-l-(2-tiazolil)-l-butanon előállítása 1,23 ml tiazol 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, -35 ®C-os oldatához 3 perc alatt 6,6 ml 2,18 mólos hexános n-butil-lítium oldatot adunk. A sötétbarna reakcióelegyet 10 percig -30 °C és -25 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez gyors ütemben, 1 perc alatt 1,7 g, a 13. példa (a) lépése szerint előállított és tovább nem tisztított termék 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet még 15 percig -30 °C-on keverjük, ezután 100 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntve elbontjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A barna, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:1 arányú hexán:etil-acetát elegyet használunk. 1,81 g (98%) halványsárga, olajos terméket kapunk. Rf = 0,45 (2:1 arányú hexán:etil-acetát eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 319 (M + l, alap), 275. (b) lépés: (S)-2-Amino-3-metil-l-(2-tiazolil)-lbutanon előállítása 1,8 g, a 14. példa (a) lépése szerint előállított termék 30 ml diklór-metánnal készített oldatához egy részletben 2,5 ml trifluor-metán-szulfonsavat adunk, és az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, és vízzel extraháljuk. A vizes fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,78 g (75%) sötétsárga, olajos terméket kapunk. Rf = 0,7 (10:1) arányú Idorofornr.metanol eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 185 (M +1, alap), 167,140. (c) lépés: (S)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[2- metil-l-(2-tiazolil)-karbonil-propil]-L-prolin-am id előállítása [(VI) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-tiazolil-] 0,73 g, a 14. példa (b) lépése szerint előállított termék 25 ml diklór-metánnal készített oldatához 41 egymás után 1,38 g benzil-oxi-karbonil-L-valil-L- prolint, 1,07 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 0,76 g 1- [3- (dimetil- amino) -propil]-3-etil-karbodiimid-hid rokloridot adunk. Az elegyet éjszakán át nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 10%-os vizes sósavoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 2,5 g sárga, olajos anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 arányú hexámetil-acetát elegyet használunk. 1,61 g szilárd, habszerű terméket kapunk. Rf= 0,3 (1:1 arányú hexán:etil-acetát eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 515 (M +1, alap), 407,331, 282, 91. Elemzés a C26H34N4O5S . 0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 59,64, H: 6,74, N: 10,70%, talált: C: 59,56, H: 6,54, N: 10,41%. (d) lépés: (S)-L-Valil-N-[2-metil-l-(2-tiazolil)karbonil-propil]-L-prolin-amid-trifluor-metán-sz ulfonsav só előállítása [(V) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-tiazolil-] 0,51 g, a 14. példa (c) lépése szerint előállított keton 15 ml diklór-metánnal készített oldatához egy részletben 0,44 ml trifluor-metán-szulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot igen kis nyomáson szárítjuk. 1,17 g (100%-nál nagyobb mennyiségű) gumiszerű anyagot kapunk; a 100%-ot meghaladó hozamérték feltehetőleg trifluor-metán-szulfonsav só képződésének tulaj donítható. (d) lépés: (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-aminokarbonil]-benzoü]-L-valil-N-[2-metil-l-(2-tiazolil )-karbonil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-tiazolil-, A= CO, R4= R5-S02-NH-C0-, R = 4-klór-fenil-, L = p-fenilén-] 1,14 g, a 14. példa (d) lépése szerint előállított, tovább nem tisztított nyers amino-keton, 0,13 g 1- hidroxi-benzotriazol, 0,34 g 4-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoesav és 0,59 ml 4-metil-morfolin tetrahidrofuránnal készített oldatához l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-h idrokloridot adunk, és az elegyet éjszakán át nitrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist 10%-os vizes sósavoldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 100:2,50:0,5 arányú kloroform:metanokecetsav elegyet használunk. 0,50 g fehér, habszerű anyagot kapunk. A terméket ugyanezzel az oldószer-eleggyel ismét kromatografáljuk. 0,43 g fehér, habszerű terméket kapunk. Rf = 0,35 (100:2,5:0,5 arányú kloroform:metanol:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC: tR = 8,54, „A” oszlop, FR= 2, 55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluor-ecetsav eleggyel futtatva. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 702 (35C1- M +1), 283, 282 (alap), 120. 42 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
