201963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201963 B 15. példa (S)-[4-[N’-(FeniI-szuIfonil)-ureido]-benzoiI]-L -valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-karbonil-2-metil-pro pil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyidet; heterociklus = 2-benzoxazolil-, A = CO, L= p-fenilén-, R4 = R5-S02-NH-C0-, R5 = fend-, R6= H] (a) lépés: 4-[N’-(Fenil-szulfonil)-ureido]-benzoesav előállítása 3,48 g p-amino-benzoesav és 2,75 ml 4-metilmorfolin 110 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 4,65 g fenil-szulfonil-izocianátot adunk. A reagens beadagolásakor az elegy enyhén felmelegszik. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd 1N vizes sósavoldattal hígítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 1N vizes sósavoldattal kétszer, ezután vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sárgás szilárd anyagot éterrel eldörzsöljük és szűrjük. 5,26 g (65%) fehér, szilárd terméket kapunk. Rf= 0,25 (5:95:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 321 (M +1), 303, 277, 257,184,164,160,159,158,141, 140,139,138,137,120,94. (b) lépés: (lS)-Benzil-oxi-karboni]-L-valil-N-[l(2-benzoxazolil)-hidroxi-metil-2-metil-propil]-L- prolin-amid előállítása [(XIV) általános képletű vegyület; heterociklusos = 2-benzoxazolil-j 42,3 ml etanol és 44 ml kloroform elegyébe keverés közben, 0 °C-on 25 perc alatt 46,5 ml acetilkloridot csepegtetünk. Az elegyet még 10,0 g, a 4. példa (a) lépése szerint előállított ciánhidrint és ezután 44 ml kloroformot adunk. Az elegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük, Ezután az oldószert lepároljuk. A kapott fehér, habszerű anyagot 100 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 7,14 g 2-amino-fenolt adunk. A kapott barna elegyet 45 percig nitrogén atmoszférában 60 °C-on keverjük. A reakckóelegyet lehűtjük, éterrel hígítjuk, 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal ötször, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, 2:1 arányú nátrium-szulfát:kálium-karbonát keverékkel szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott 10,3 g barna, habszerű nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 35:65 arányú aceton:hexán elegyet használunk. 4,92 g terméket kapunk. Rf = 0,24 (5:95 arányú metanokkloroform eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 551 (M +1), 331,148,108, 91. Elemzés a C30H38N4O6.0,50 H2O képlet alapján: számított: C: 64,39, H: 7,02, N: 10,01%, talált: C: 64,29, H: 6,87, N: 9,86%. (c) lépés: (lS)-L-Valil-N-[l-(2-benzoxazolil)hidroxi-metil-2-metil-propil]-L-prolin-amin előállítása [(XV) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-] 800 mg 50 tömeg% nedvességtartalmú 10 tömeg%-os palládium/csonszén katalizátor, 4,90 g, a 15. példa (b) lépése szerint kapott termék és 250 ml etanol elegyét rázógépben 2 órán át 3,4 bar nyomáson hidrogénezzük. Ekkor az elegyhez újabb 0,500 g katalizátort adunk, és a hidrogénezést 43 3,4 bar nyomáson még 2 órán át folytatjuk. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 3,67 g (99%) szilárd terméket kapunk. Rf = 0,42 (5:95 arányú metanokkloroform eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 445 (M + 29), 418 (M + 2), 417 (M +1). (d) lépés: (lS)-[4-[N’-(Fenil-szulfonil)-ureido]benzoil]-L-vaül-N-[l-(2-benzoxazolil)-hidroxi-me til-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(III) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzpxazolil-, A= CO, R4= R5-S02-NH-C0-NR6-, RS= fenil-, R6 = H, L= p-fenilén-] 380 mg, a 15. példa (c) lépése szerint kapott termék és 320 mg 4-[N’-(fenil-szulfonil)-ureido]benzoesav5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 190 ml l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etilkarbodiimid-hidrokloridot adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1N vizes sósavoldattal háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 50:50:1 arányú etil-acetát:kloroform:ecetsav eleggyet használunk. 460 mg szilárd terméket kapunk. Rf= 0,14 (5:95:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva). Elemzés a C36H44N6O8S. 1,0 H20.1,0 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 57,13, H: 6,31, N: 10,51%, talált: C: 58,39, H: 6,33, N: 9,95%. (e) lépés: (S)-[4-[N’-(Fenil-szulfonil)-ureido]benzoil]-L-valii-N-[l-(2-benzoxazolil)-karbonil-2 -metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-, A= CO, L= p-fenilén-, R = R-S02-NHCO-NR6, RS = fenil-, R6 = H] 0,048 ml terc-butil-alkohol és 370 mg, a 15. példa (d) lépése szerint kapott termék 2,5 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatához 440 mg Dess- Martin perjodinánt adunk. Az elegy azonnal megsötétedik. Az elegyet 22 órán át keverjük, majd a kapott szuszpenziót metilén-kloriddal hígítjuk, telített vizes nátrium-tioszulfát oldat és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat 1:1 arányú elegyével háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 450 mg olajos nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 50:50:1 arányú etil-acetát:diklór-metán:ecetsav elegyet használunk. A kapott terméket ugyanilyen módon újra kromtografáljuk. 91 mg terméket kapunk, Rf= 0,22 (50:50:1 arányú etil-acetát:diklórmetán:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC: tR= 8,46, „B” oszlop, FR = 2,55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluor-ecetsav eleggyel futtatva. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 640, 317, 316, 298, 245, 219,197,120. Elemzés a C36H40N6O8S. 1,0 H20.2,0 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 56,20, H: 5,89, N: 9,83%, talált: C: 56,08, H: 5,93, N: 9,33%. 44 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
